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第一章 总论：细胞信号转导 1

一、胞外信号 2

1．胞外信号分子的可溶性和膜结合形式 2

2．特异性受体接收胞外信号 3

3．信号转导分子的变化是信号转导的基础 3

4．配体 4

5．受体 5

二、信号转导网络的基本特征 9

1．信号转导的基本特征 9

2．信号转导网络的基本特征 10

3．受体类型 11

三、信号转导分子及其与疾病的关系 11

1．基因突变引起信号转导分子结构改变 11

2．化学修饰引起信号转导分子结构改变 12

四、信号转导分子是重要的药物作用靶 12

第二章 膜受体信号通路及其与疾病的关系 13

一、G蛋白耦联受体信号通路及其与疾病的关系 14

1．G蛋白耦联受体信号通路 14

2．β肾上腺素能受体信号通路 24

3．AngⅡ受体信号通路 27

二、酶耦联受体信号通路及其与疾病的关系 33

1．受体蛋白酪氨酸激酶（RTK） 36

2．胰岛素受体信号通路 38

3．胰岛素样生长因子受体信号通路 46

4．转化生长因子β受体信号通路 49

5．Tie受体信号通路 58

6．肿瘤坏死因子α受体信号通路 60

7．Eph受体信号通路 67

8．表皮生长因子受体信号通路 69

9．血小板源性生长因子受体信号通路 74

10．神经生长因子受体信号通路 78

11．肝细胞生长因子受体信号通路 83

12．血管生长因子受体信号通路 88

13．碱性成纤维细胞生长因子受体信号通路 97

14．a／γ干扰素受体信号通路 100

三、整合素信号通路及其与疾病的关系 103

1．概述 103

2．整合素与黏附分子 104

3．整合素信号通路 107

第三章 胞内受体信号通路及其与疾病的关系 110

一、胞内受体 110

1．核受体 110

2．核受体的非基因组作用 116

二、固醇类激素受体信号通路 117

1．概述 117

2．SHR和激素反应元件（HREs） 117

3．SHR与DNA相互作用 118

4．SHR抑制基因表达的作用 120

5．固醇类激素与转录因子间的相互影响 120

6．糖皮质激素的非基因组作用 120

7．神经固醇类激素的非基因组作用 121

三、雌激素受体信号通路 121

1．概述 121

2．雌激素引发的MISS信号通路 123

3．雌激素的非基因组作用特点 123

4．与临床的关系 123

四、孕激素受体信号通路 125

1．孕酮的作用靶 125

2．孕激素的基因组和非基因组作用 125

五、维甲酸类受体信号通路 126

1．RAR的功能 126

2．类维生素A在肿瘤中的促凋亡作用 126

3．RXR的功能 127

4．RXR和RAR受体的结构 127

5．调节机制 127

六、甲状腺激素受体信号通路 129

1．甲状腺激素通过核受体转导信号产生作用 129

2．甲状腺激素受体的非基因组作用 131

七、维生素D3受体信号通路 131

1．维生素D受体的定位 132

2．1,25(OH)2D3能升高血钙和血磷并促进骨质矿化 133

3．1,25(OH)2D3的生成受PTH调控 133

4．维生素D的非基因组作用 133

第四章 第二信使信号通路及其与疾病的关系 135

一、经典及非经典的第二信使 137

1．经典的第二信使 137

2．非经典的第二信使 138

二、cAMP、cGMP信号通路 138

1．cAMP信号参与调节的细胞生理反应 138

2．PKA 139

3．CREB 139

4．PDEs 140

5．AKAP95 140

6．cGMP 141

7．PKG 141

8．PKC 144

三、磷酸肌醇信使 148

1．磷酸肌醇循环 148

2．PI3K 149

3．磷脂酶C 151

4．Akt（PKB，蛋白激酶B） 152

5．溶血磷脂酸 155

6．花生四烯酸 156

7．神经酰胺 160

四、磷酸肌醇信号通路 164

1．PLCβ／IP3、DG信号通路 164

2．IP3/PI3K/Akt信号通路 165

3．PI3K/Akt/mTOR信号通路 167

五、Ca2+/CaM信号通路 171

1．Ca2+/CaM信号通路 171

2．细胞质Ca2＋水平的上调及钙结合蛋白 173

3．CaM及Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶 177

4．Ca2+/CaM依赖性蛋白磷酸酶 179

5．Ca2＋依赖和Ca2＋不依赖的囊泡胞吐分泌 180

6．Ca2＋微区和Ca2＋纳区 180

7．Ca2＋传感器 180

8．突触后受体介导的信号转导与Ca2＋ 181

9．神经元的活动调节胶质细胞Ca2＋信号 182

10．内质网、肌浆网钙库耗竭操纵的Ca2＋通道 183

六、NO信号通路 185

1．概述 185

2．NOS的分类及功能 185

3．NO的化学性质 187

4．NO的代谢过程 187

5．信号通路 188

6．NO与临床的关系 188

七、CO信号通路 190

1．概述 190

2．HO 191

3．HO/CO信号通路 191

4．HO/CO信号通路的功能 191

八、H2S信号通路 193

1．内源性H2S的生成、代谢及其调节 194

2．H2S信号通路的作用 194

3．H2S的病理生理功能 194

4．H2S与其他气体信号分子的关系 195

九、活性氧信号通路 195

1．活性氧的产生 195

2．ROS与线粒体凋亡信号通路 196

3．ROS作用的靶 196

4．ROS与临床的关系 198

十、细胞内信使系统的相互作用 201

1．cAMP与磷酸肌醇信号通路之间的关系 201

2．cGMP与磷酸肌醇信号通路之间的关系 201

3．磷酸肌醇信号通路与Ca2＋信号通路之间的关系 201

4．cAMP与Ca2＋信号通路之间的关系 201

十一、第二信使与临床 202

1．第二信使与肿瘤的关系 202

2．PI3K、MAPK、PKC、NGF信号通路与支气管哮喘 204

3．PI3K/Akt与血管重构 204

4．PI3K/Akt信号通路与神经系统疾病 205

5．PI3K/Akt/mTOR信号通路与心脏疾病 205

6．PI3K/Akt信号通路与活性物质 205

7．Ca2+/CaM信号通路与临床 207

第五章 蛋白激酶信号通路及其与疾病的关系 208

一、概述 208

1．蛋白激酶／蛋白磷酸酶是信号通路中的主要开关 208

2．MAPK级联激活是多种信号通路的重要中心环节 208

3．蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号 209

4．蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号 210

5．蛋白激酶在信号转导中的作用 210

6．蛋白激酶的特点 211

7．蛋白激酶的结构与生理功能 211

二、MAPKs信号通路 212

1．概述 212

2．MAPKs的蛋白结构 214

3．MAPK信号通路功能的特点 214

4．MAPKs与临床的联系 215

5．MAPK信号通路抑制剂的研究 216

三、ERK信号通路 217

1．概述 217

2．ERK1/2的下游底物 219

3．ERK1/2底物中的对接位点 220

4．ERK3 220

5．ERK5 220

6．Raf 220

7．ERK与临床 224

四、JNK信号通路 224

1．概述 224

2．JNK与临床 226

五、p38MAPK信号通路 226

1．概述 226

2．p38MAPK蛋白结构特点 227

3．p38MAPK的激活 227

4．p38MAPK的底物 227

5．p38MAPK的灭活 228

6．p38MAPK与临床 229

六、GTP结合蛋白（G蛋白） 230

1．小分子量G蛋白信号通路 231

2．Rho信号通路 238

3．Rho蛋白的活性调控 238

4．Rho蛋白的底物 239

5．Rho信号通路的分类 239

6．Rho家族的主要作用 240

7．Rho与临床 240

七、蛋白磷酸酶信号通路 242

1．PSTP 243

2．PTP 245

3．双重氨基酸残基特异性的蛋白磷酸酶 247

4．钙调神经磷酸酶 249

5．蛋白磷酸酶与临床 250

第六章 凋亡信号通路及其与疾病的关系 251

一、概述 251

1．细胞经细胞周期而增生 251

2．细胞凋亡 256

二、凋亡的信号通路 262

1．死亡受体介导的外源性激活凋亡信号通路 262

2．线粒体介导的内源性激活凋亡信号通路 265

3．内质网应激凋亡信号通路 268

三、其他程序性死亡的特点 272

1．自体吞噬 272

2．凋亡样程序性死亡 273

3．坏死样程序性死亡 273

4．类凋亡 273

5．丝裂灾变 273

四、Bcl-2家族与凋亡信号通路 274

五、IAP家族与凋亡信号通路 275

1．IAP家族蛋白的结构及其表达 275

2．IAP对凋亡的抑制 276

3．Livin的作用及与临床的关系 276

4．调控因子survivin 277

六、caspase家族与凋亡信号通路 277

1．caspase家族的命名 277

2．caspase家族的特征 278

3．caspase的活化 278

4．caspase的作用底物 279

5．caspase的其他生理作用 280

七、FasL、Fas与凋亡信号通路 280

八、c-Myc与凋亡信号通路 280

九、p53信号通路 281

1．p53的结构域 281

2．p53基因的上游激活信号 282

3．细胞内p53蛋白水平的调节 282

4．p53作用的下游靶基因 283

5．p53的功能 283

6．p53的翻译后修饰与调节 284

7．不同条件下p53对靶基因的作用 284

8．p53与细胞周期 285

十、ICE 285

十一、泛素-蛋白酶体信号通路 285

1．泛素及泛素蛋白酶体系统 286

2．26S蛋白酶体系统 286

3．蛋白质降解的泛素化调节和去泛素化调节 286

4．泛素-蛋白酶体信号通路与疾病 288

十二、细胞凋亡的其他信号通路 289

十三、凋亡与疾病 290

1．概述 290

2．与重症肌无力的关系 292

3．与卵母细胞的关系 293

4．与软骨的关系 293

5．与子痫的关系 293

6．与不稳定的动脉粥样硬化斑块的关系 294

7．与中药促肿瘤细胞凋亡的关系 294

8．与乳腺癌等的关系 295

9．与Alzheimer病的关系 295

10．与心力衰竭的关系 296

11．与急性肾衰竭的关系 296

12．与GCs激素的关系 297

13．与药物流产的关系 297

14．与脑缺血的关系 297

15．与肝细胞凋亡的关系 298

第七章 细胞因子、生长因子信号通路及其与疾病的关系 299

一、NF-kB信号通路 302

1．概述 302

2．NF-kB的信号通路 302

3．NF-kB信号通路的阻断策略及其应用 304

4．与临床的关系 305

二、Toll信号通路 311

1．概述 311

2．TLR/NF-kB信号通路 314

3．TLRs及协同受体 316

4．TLR/NF-kB信号通路的功能 316

5．与临床的关系 318

三、CREB/CBP信号通路 320

1．CREB/CBP的结构 320

2．CREB/CBP的信号通路 321

3．CREB上游信号通路对CREB的调节 323

4．与脂肪代谢的关系 323

5．与心肌肥厚的关系 324

6．与学习记忆及情绪的关系 324

7．与疼痛的关系 324

8．与造血及白血病的关系 325

9．与转录激活因子ATF3的关系 325

四、GATA信号通路 326

1．概述 326

2．GATA1 326

3．GATA2 328

4．GATA3 329

5．GATA4 330

五、Notch信号通路 333

1．概述 333

2．Notch信号通路的活化 334

3．参与Notch信号通路的其他主要相关分子 335

4．Notch信号通路的分化调节作用 336

5．Notch与其他信号通路的信号交流 336

6．Notch信号通路的功能 336

7．Notch信号通路与血管生成的关系 337

8．Notch信号通路与临床的关系 338

六、Src信号通路 343

1．概述 343

2．Src活性的调节 345

3．Src酪氨酸激酶功能与肿瘤的关系 345

4．癌基因、恶性肿瘤和非受体酪氨酸激酶 346

5．一些介导免疫和炎症反应的非受体蛋白酪氨酸激酶的受体 348

七、JAK/STAT信号通路 348

1．概述 348

2．JAK/STAT通路 351

八、Wnt信号通路 362

1．Wnt信号通路的信号分子 363

2．Wnt信号通路 367

3．Wnt信号通路的抑制因子 368

4．与临床的关系 369

九、Bcr/Abl信号通路 376

1．概述 376

2．Abl 376

3．Bcr/Abl的功能 377

4．Bcr/Abl融合蛋白的信号转导 378

5．Bcr/Abl与肿瘤的关系 379

十、AP-1信号通路 384

1．概述 384

2．与临床的关系 388

十一、Hedgehog信号通路 390

1．概述 391

2．Hedgehog的信号通路 391

3．与肿瘤的关系 392

第八章 肿瘤中的信号转导障碍及靶向药物 395

一、概述 395

1．理化性致癌物诱发信号转导障碍 395

2．增殖调控异常诱发信号转导障碍 395

3．凋亡信号转导异常 395

4．转移与黏附信号转导障碍 395

二、原癌基因 398

1．生长因子依赖性癌基因表达产物 398

2．核癌基因 399

3．原癌基因的活化 400

4．肿瘤抑制基因 401

三、肿瘤干细胞及其相关的信号通路 404

1．概述 404

2．肿瘤干细胞相关的信号转导通路 404

四、病毒引起的细胞转化 405

1．SV40 405

2．HVP与宫颈癌发生过程中的信号转导机制 406

3．EBV的信号转导机制 408

五、与细胞转化有关的信号转导通路 410

六、各种与肿瘤相关的基因产物和作用特点 414

七、肿瘤中的相关基因变化及与信号通路的关系 420

第九章 靶向治疗药物研究 426

一、肿瘤细胞信号转导通路活性的个体化差异 426

二、常见肿瘤治疗分子靶标与疗效个体差异 426

三、分子靶向治疗的标志性成果 427

1．诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，治愈肿瘤 427

2．抑制异常癌基因信号，使肿瘤生长停滞，患者“带瘤生存” 428

3．抑制肿瘤和抑制肿瘤血管新生 428

4．应用抗体的免疫学特异性杀伤肿瘤 428

四、分子靶向治疗存在的问题和发展趋势 428

1．寻找更具有肿瘤细胞特异性的靶点 428

2．分子标志指导个体化治疗，提高治疗的准确度 429

五、靶向治疗药物的分类及作用 429

六、基因治疗 432

1．基因治疗的类型 433

2．基因治疗的条件 433

3．基因转移的方法 434

4．基因治疗的作用 434

七、反义RNA 438

1．概述 438

2．反义RNA技术的关键是将反义RNA导入细胞 439

3．反义RNA的应用前景 439

八、RNA干扰与基因沉默 440

1．概述 440

2．RNA干扰技术与基因治疗 442

九、核酶用于基因治疗 442

1．核酶切割特定mRNA而产生更强的基因干预效应 442

2．以基因治疗为目的设计核酶 442

3．将核酶导入细胞的方法 443

十、三链DNA技术 443

1．TFO结合特定DNA序列而形成三链DNA结构 443

2．基因调控区形成三链DNA后抑制基因转录 444

3．三链DNA技术中TFO的专一性和稳定性 444

4．已有三链DNA与疾病的治疗 444

5．体内应用三链DNA技术仍面临一些问题 445

十一、基因治疗亟须解决的问题 445

1．提供更多可供利用的有治疗价值的目的基因 445

2．设计高效的基因转移载体 445

3．解决基因治疗的靶向及表达调控问题 445

4．基因治疗简便性 447

5．基因干预当前存在的技术问题 447

参考文献 448