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1　背景和动机　 1

2　目的和概念　 1

引论　Hans-Ulrich Blaser,Elke Schmidt 1

3　我们（编者）对本书各专论的评价　 2

4　本书的编排（中间体的类型——催化剂——情况）　 3

4.1 类型Ⅰ：现有活性化合物的新工艺　 4

4.2 类型Ⅱ：重要合成砌块的新催化剂和／或新工艺 　 4

4.3 类型Ⅲ：现有催化剂应用于重要合成砌块　 5

4.4　类型Ⅳ：新化学实体的工艺　 6

5　缺少的工艺　 7

6　一些重要信息　 9

6.1 转化和催化剂种类 　 11

6.2　规模和开发阶段　 12

6.3　合成计划和时效　 12

6.5　技术和专利　 13

6.4　主要技术问题　 13

7　最后的评述和结论　 14

8　术语表　 15

9　参考文献　 17

Ⅰ 现有活性化合物的新工艺　 19

1　不对称氢化—Monsanto的L－多巴工艺　William S.Knowles 　 21

1.1 手性膦配体的发展　 21

1.2　烷基膦的合成和性质　 29

1.3　不对称催化的机制 　 31

1.4　结论　 34

1.5 致谢　 34

1.6　参考文献　 35

2　其他L－多巴工艺　Rüdiger Selke　 37

2.1 引言 　 37

2.2　底物的选择　 40

2.3　催化剂 　 41

2.4　氢化反应改进　 42

2.5 溶剂和负离子的影响 　 43

2.6　催化剂固定化　 46

2.7　生产工艺　 46

2.8　致谢 48

2.9 参考文献　 48

3　异丙甲草胺的手性转变：大规模对映选择性催化工艺的发展　Hans-Ulrich Blaser,Reinhard Hanreich,Hans-Dieter Schneider,Felix Spindler,Beat-Steinacher 　 51

3.1 引言和疑难问题的综述 　 51

3.2　路线选择　 52

3.2.1　烯酰胺的氢化反应 52

3.2.2 （R）－甲氧基异丙醇衍生物的亲核取代反应 53

3.2.3　MEA（2－甲基－6－乙基苯胺）－亚胺的氢化反应 53

3.2.5　设想路线的评估与筛选 54

3.2.4　与外消旋甲氧基异丙醇的催化烷基化反应 54

3.3　亚胺的氢化反应：实验室工艺　 55

3.3.1　寻找合适的金属－配体组合 55

3.3.1.1　铑－双膦配合物的筛选　 55

3.3.1.2　铱－双膦配合物的筛选　 56

3.3.1.3　新种类配体的合成和筛选 56

3.3.2　反应介质和条件的最优化 56

3.3.3　配体的微调　 57

3.4　亚胺的氢化反应：工艺技术　 57

3.4.1　工艺开发的策略　 58

3.4.2　达到质量要求的MEA（2－甲基－6－乙基苯胺）－亚胺的生产 　 58

3.4.3　配体合成的放大　 59

3.4.4　铱－催化剂配方的细微优化 　 60

3.4.5　反应釜技术的选择　 61

3.4.7　后处理，催化剂从产品中分离　 62

3.4.6　规模放大到高压釜生产 62

3.5　总结和结论　 63

3.6　致谢　 64

3.7　参考文献　 64

4　对映选择性氢化：通向（R,R,R）－α－生育酚的大规模全合成　Thomas Netscher,Michelangelo Scalone,Rudolf Schmid 　 67

4.1 绪论：以维生素E为目标 67

4.2　（2R,4′R,8′R）－α－生育酚的全合成路线　 69

4.3　前手性烯丙基醇的合成　 71

4.4　前手性烯丙基醇的不对称氢化　 73

4.5　双膦配体的合成　 77

4.6　立体化学分析步骤　 79

4.7 总结语　 80

4.8　致谢　 81

4.9　参考文献　 81

5.1 引言 　 85

5　（R）－2－羟基－4－苯基丁酸乙酯的四种工业合成的比较　Hans-Ulrich Blaser,Marco Eissen,Pierre F.Fauquex,Konrad Hungerbühler,Elke Schmidt,Gottfried Sedelmeier,Martin Studer 　 85

5.2　HPB酯的合成路径　 86

5.2.1　路线A：酮酸3的合成以及用固定化普通变形杆菌对酮酸3进行对映选择性还原，然后再酯化　 87

5.2.2　路线B：在膜反应器中，用D－乳酸脱氢酶对酮酸3进行对映选择性还原　 88

5.2.3　路线C：酮酯5的合成和对映选择性氢化反应　 89

5.2.4　路线D：二酮酯6的合成和对映选择性氢化反应，再氢解　 89

5.3　路线A～D中关于质量消耗、环境、卫生、安全方面的比较　 90

5.3.1　定义　 90

5.3.2　路线A～D的总物质消耗和产出　 91

5.3.3　还原体系A～D的质量消耗　 92

5.3.4　有问题的化学品：环境、健康和安全方面（EHS） 　 93

5.3.4.1　安全方面　 93

5.3.4.2　健康／毒理　 93

5.4.1　还原步骤的总结　 94

5.4 路线A～D的总体比较和总结 94

5.3.4.3　环境　 94

5.4.2　所有合成的总结　 95

5.5　参考文献　 96

6　大规模生产不对称合成子的生物催化法 Nicholas M.Shaw,Karen T.Robins,Andreas Kiener 99

6.1 引言 99

6.2　不对称生物催化法　 100

6.2.1　L－肉碱　 100

6.2.2　不对称还原反应：（R）－4,4,4－三氟羟基丁酸乙酯 101

6.3　外消旋混合物的拆分　 102

6.3.1　（R）－和（S）－3,3,3－三氟－2－羟基－2－甲基丙酸 102

6.3.2　（S）－2,2－二甲基环丙烷基甲酰胺　 104

6.3.3　 CBZ-D－脯氨酸［（R）－N-CBZ－脯氨酸］　 106

6.3.4　（1R,4S）－1－氨基－4－羟甲基－2－环戊烯　 107

6.5　参考文献　 108

6.4　总结　 108

7　7－氨基头孢烷酸——化学生产工艺与酶法生产工艺的比较 Thomas Bayer 　 111

7.1 引言 　 111

7.2　7-ACA的合成　 113

7.2.1　7-ACA的化学合成路线　 114

7.2.2　7-ACA的单步生物催化路线　 115

7.2.3　7-ACA的两步生物催化合成　 116

7.2.4　两步生物催化工艺　 118

7.2.4.1　氧化　 119

7.2.4.2　脱酰化反应　 120

7.3　7-ACA的化学合成工艺与两步生物催化合成工艺之间的比较　 120

7.4　总结　 122

7.5　参考文献　 122

8.1　简介　 125

8　L－氨基酸的对映选择性的工业规模的生物催化生产方法　Harald Gr？ger,Karlheinz Drauz 125

8.2.1 使用L－氨基酰基转移酶的工艺 127

8.2　采用酶拆分法合成L－氨基酸　 127

8.2.2　使用L－酰胺酶的工艺　 130

8.2.3　使用L－乙内酰脲酶的工艺　 131

8.2.4　经过内酰胺水解的工艺 133

8.3 采用不对称生物催化法生产L－氨基酸 134

8.3.1　经过还原胺化的工艺 134

8.3.2　经过转移胺化的工艺 135

8.3.3　经过氨与α，β－不饱和酸加成反应的生产工艺 136

8.4　总结　 138

8.5　参考文献　 138

Ⅱ 现有活性化合物合成中使用的新催化剂 141

1　对映纯氰醇的大规模生物催化合成 Peter Poechlauer,Wolfgang Skranc,Marcel Wubbolts 143

1.1　引言　 143

1.3.1　基本方法　 144

1.3.1.1　HCN的来源 144

1.2　手性氰醇作为精细化学品合成中的合成砌块　 144

1.3　对映纯氰醇的合成　 144

1.3.1.2　氰醇的手性来源　 145

1.3.2　经过手性金属催化剂的合成 146

1.3.3　经过环状二肽的氰醇的合成 146

1.3.4　经脂肪酶催化的氰醇的合成 148

1.3.5　利用羟腈裂解酶（HNLs）催化的手性氰醇的合成 148

1.4　大规模氰醇化合物的生产 150

1.4.1　总体考虑　 150

1.4.2　HNL催化的氰醇形成的规模化放大 151

1.5　氰醇生产的规模化放大的实例 153

1.5.1　（S）－3－苯氧基苯甲醛氰醇（SCMB）的生产 153

1.6　总结　 154

1.5.2　（R）－和（S）－扁桃酸衍生物的生产 154

1.7　参考文献 155

2　环氧氯丙烷的Jacobsen水解动力学拆分的工业化研究 Larbi Aouni,Karl E.Hemberger,Serge Jasmin,Hocine Kabir,Jay F.Larrow,Isidore Le-Fur,Philippe Morel,Thierry Schlama 157

2.1　背景 157

2.2　水解动力学拆分（HKR）的催化剂 158

2.2.1　活性催化剂的制备和分离 159

2.2.2　活化步骤的表征　 160

2.2.2.1　Co（Ⅱ）和Co（Ⅲ）的物种的定量分析 161

2.2.2.2　Co（Ⅱ）到Co（Ⅲ）氧化反应的动力学限制 161

2.2.3　对于（Salen）－Co（Ⅲ）－OAc的过程放大的一些考虑 165

2.3　HKR反应的动力学模拟 166

2.3.1　目标和方法　 166

2.3.2　总反应图的发展　 167

2.3.3.1　动力学速率方程和假设　 169

2.3.3　动力学模拟　 169

2.3.3.2 间歇进料反应器的实验和动力学模型 170

2.3.3.3　参数偏差研究　 178

2.4　HKR工艺优化和放大　 179

2.4.1　工艺说明　 179

2.4.2　工艺优化　 179

2.4.2.1　HKR步骤的优化　 180

2.4.2.1.1　快捷优化方法　 180

2.4.2.1.2　工艺中的温度控制　 182

2.4.2.2　拆分后的环氧氯丙烷的分离 184

2.4.2.2.1　反应介质稳定化　 184

2.4.2.2.2　共沸干燥和环氧氯丙烷的分离 185

2.5　结论　 186

2.6　参考文献　 187

3.1　背景　 189

3　不对称转移氢化的放大研究　John Blacker,Juliette Martin 189

3.2　催化体系　 190

3.2.1　催化剂　 190

3.2.2　供氢剂　 193

3.2.3　底物　 196

3.3　工艺　 198

3.3.1　温度　 198

3.3.2　反应物浓度　 199

3.3.3　反应控制　 199

3.4　案例研究　 200

3.4.1　例1：（R）－1－四氢萘酚　 200

3.4.2　例2：（S）－4－氟苯乙醇　 200

3.4.3　例3：（R）－N－二苯基磷酰基－1－甲基萘甲胺　 201

3.5　结论　 202

3.6　致谢　 202

3.7　参考文献　 203

4　生物催化在通过立体专一性氧化还原反应的手性醇［比如：（R）－1,3－丁二醇］生产中的实际应用　Akinobu Matsuyama,Hiroaki Yamamoto 205

4.1 引言 206

4.2 筛选从4－羟基－2－丁酮（4H2B）通过不对称还原生产光学活性1,3－丁二醇（BDO）的微生物　 207

4.3 筛选从外消旋物生产光学活性1,3-BDO的微生物 209

4.4 以相同菌种或相同原料制备（R）－和（S）－1,3－BDO 　 210

4.5　用Candida parapsilosis IFO 1396从外消旋体大规模制备（R）－1,3-BDO 211

4.6　来自Candida parapsilosis IFO 1396的（S）－1,3－丁二醇脱氢酶的纯化和表征　 213

4.7　来自大肠埃舍利希氏杆菌中的Candida parapsilosis IFO 1396的仲醇脱氢酶的基因码的克隆和表达　 215

4.8 用重组E.Coli细胞表达的CpSADH制备（R）－4－氯－3－羟基丁酸乙酯（ECHB）　 217

4.9　结论和展望　 218

4.10　参考文献　 219

5　通过微生物对2,3－二氯－1－丙醇、3－氯－1,2－丙二醇和相关卤代醇的拆分生产手性C3和C4单元 Naoya Kasai,Toshio Suzuki　 221

5.1 引言　 221

5.2.1.2 （S）－环氧氯丙烷（EP）的生产和DCP同化菌的分离 224

5.2.1.1 用于（S）－2,3－二氯－1－丙醇（DCP）和（R）－环氧氯丙烷（EP）生产中的（R）－2,3－二氯－1－丙醇（DCP）同化菌 224

5.2　合成C3手性单元　 224

5.2.1 （R）－和（S）－2,3－二氯－1－丙醇（DCP） 224

5.2.2 使用固定化细胞的大规模试验　 225

5.2.2.1 100L规模的生产　 225

5.2.2.2 5000L规模的生产　 226

5.2.3 （R）－和（S）－3－氯－1,2－丙二醇（CPD）与（R）－和（S）－环氧丙醇（GLD）的生产　 226

5.2.3.1 （R）－和（S）－3－氯－1,2－丙二醇（CPD）同化菌的筛选　 226

5.2.4 合成C3手性单元的生产放大　 227

5.2.4.1 间歇发酵和控制　 227

5.2.4.2 逻辑控制系统　 228

5.3 合成C4手性单元的生产　 232

5.3.1 利用酯降解酶生产4－氯－3－乙酰氧基丁腈（BNOAc） 234

5.3.2 利用Enterobacter sp．生产（R）－4－氯－3－羟基丁酸酯（CHB）和（S）－3－羟基－γ－丁内酯（HL） 236

5.3.2.1 具有高降解活性的Enterobacter sp．休眠细胞的培养和制备　 237

5.3.2.2 利用Enterobacter sp．休眠细胞生产成吨规模的（R）－4－氯－3－羟基丁酸酯（CHB）和（S）－3－羟基－γ－丁内酯（HL） 239

5.3.2.3 碱对Enterobacter sp．的立体选择性的影响　 240

5.3.2.4 用间歇加料系统进行的（R）－4－氯－3－羟基丁酸甲（CHBM）和（S）－3－羟基－γ－丁内酯（HL）的智能化生产 　 240

5.4 手性单元的纯化　 241

5.5 外消旋化　 242

5.6 参考文献　 243

Ⅲ 现有催化剂在重要的合成砌块中的应用　 245

1 非天然氨基酸的合成　David J.Ager,Acott A.Laneman 　 247

1.1 序言　 247

1.2 烯酰胺底物的范围　 248

1.3 烯酰胺的制备　 251

1.4 机理　 251

1.5 配体合成　 252

1.6 其他底物　 254

1.7 总结　 255

1.8 参考文献 255

2 DuPHOS－铑（Ⅰ）催化剂在商业规模的不对称氢化中的应用　Christopher J.Cobley,Nicholas B.Johnson,Ian C.Lenon,Raymond McCague,James A.Ramsden,Antonio Zanotti-Gerosa 257

2.1 序言　 257

2.2 α－氨基酸的大规模生产　 258

2.2.1 N-Boc-(S)-3－氟苯丙氨酸　 260

2.2.2 N-Boc-(S)-3－氟苯丙氨酸的合成实验　 261

2.2.2.1 通过吖内酯中间体制备N－乙酰基去氢－3－氟苯丙氨酸8 　 261

2.2.2.2 N－乙酰基－3－氟苯丙氨酸9的合成 261

2.2.2.3 N-Boc-(S)-3－氟苯丙氨酸10的合成　 261

2.3 工业生产中的实用性和经济性方面的考虑　 261

2.3.1 预催化剂的生产和选择　 262

2.3.2 底物合成、纯度和催化剂用量　 263

2.3.3 催化剂的装料　 265

2.3.4 催化剂的除去　 266

2.4 结论　 267

2.5 参考文献　 267

3 工艺规模上不对称氢化开发中的自由和约束 John F.McGarrity,Walter Brieden,Rudolf Fuchs,Hans-Peter Mettler,Beat Schmidt,Oleg Werbitzky 　 271

3.1 序言　 271

3.2 Lonza生物素生产工艺中的不对称氢化　 272

3.2.1 发展历史　 272

3.2.2 实验室筛选实验　 273

3.2.2.1 配体的筛选　 273

3.2.2.2 底物的筛选　 275

3.2.2.3 参数的筛选和优化　 277

3.2.3 放大和生产　 278

3.2.4 Josiphos配体（R）－（S）－PPFPtBu2的工艺规模的制备 279

3.3 Lonza的右美沙芬工艺　 280

3.3.1 前言　 280

3.2.5 结论　 280

3.3.2 亚胺的氢化　 281

3.3.2.1 背景　 281

3.3.2.2 筛选实验 282

3.3.2.3 优化阶段：经济型工艺的开发 283

3.3.3 放大 284

3.3.4 结论 285

3.4 4－Boc－哌嗪－2(S)-N－叔丁基碳酰胺 286

3.4.1 序言 286

3.4.2 初期研究 286

3.4.3 放大 288

3.4.4 合成策略的进一步改进 289

3.5 SB-214857（Lotrafiban）的中间体 290

3.5.1 序言 290

3.4.5 结论 290

3.5.2 催化剂的初期筛选 291

3.5.3 试验条件的统计学评价筛选 293

3.6 参考文献 295

4 生物催化在实验室化学品大规模不对称合成中的应用 Roland Wohlgemuth 297

4.1 简介 297

4.2 Fluka公司有关应用生物催化的历史 298

4.2.1 外消旋混合物的拆分 298

4.2.1.1 外消旋氨基酸的拆分 299

4.2.1.2 外消旋醇的拆分 299

4.2.2 反应物和副产物的分解反应 299

4.2.3 保护基的引入和除去 299

4.2.4 生物催化剂的开发和生产 300

4.2.5 制备天然产物的复杂反应路线 300

4.2.6 区域选择性和立体选择性合成 301

4.4.1 矩阵法：用特定种类酶生产的产品系列 302

4.3 生物催化剂大规模应用在实验室化学试剂合成中的原因 302

4.4 生物催化的大规模应用实例 302

4.4.2 （S）－2－辛醇 303

4.4.3 （R）－2－辛醇 304

4.4.4 经典拆分与生物催化过程的比较 304

4.4.5 2－氧代双环［3.3.0］辛－6－烯－3－酮 304

4.4.6 3－氧代双环［3.3.0］辛－6－烯－2－酮的制备 305

4.4.7 经典步骤与生物催化的Baeyer-Villiger反应比较 305

4.5 讨论和展望 306

4.6 参考文献　 306

Ⅳ 新化学实体的生产工艺　 309

1 手性2－羟基酸的高效合成的发展　Junhua Tao,Kevin McGee 　 311

1.1 引言 311

1.2 结果和讨论　 313

1.3 结论　 317

1.4 实验部分　 318

1.4.1 一般说明　 318

1.4.2 3－（4－氟苯基）－2－羰基丙酸钠（6）　 318

1.4.3 （R）－3－（4－氟苯基）－2－羟基丙酸（1） 319

1.4.4 反应器的装配和制备　 319

1.4.5 酶的装填和补充　 320

1.5 致谢　 320

1.6 参考文献　 320

2 开发制备反式环丙烷羧酸——褪黑激素激动剂中间体的文献方法的影响因素　Ambarish K.Singh,J.Siva Prasad,Edward J.Delaney　 323

2.1 引言 　 323

2.2 临床前研发阶段所采用的化学方法（路线A）　 324

2.3 早期临床研究阶段所用的化学方法（路线B）　 325

2.4 开发工艺满足Ⅱ／Ⅲ期临床和将来商业化的需要（路线C和D）　 326

2.4.2 将5转化成19的化学法　 328

2.4.1 将5转化成19的酶法　 328

2.5 最佳工艺技术路线的定义（路线D） 330

2.6 总结和结论　 332

2.7 致谢　 333

2.8 参考文献　 333

3 通过生物催化的杂Diels-Alder反应途径合成（S）－3－［2－甲磺酰氧基乙氧基］－4－三苯甲氧基－1－丁醇甲磺酸酯：酶拆分工艺的成功应用 Jean-Claude Caille,Jim Lalonde,Yiming Yao,C.K.Govindan　 335

3.1 引言 335

3.2 生物催化的杂Diels-Alder反应策略　 336

3.3 杂Diels-Alder反应：2－乙氧羰基－3,6－二氢－2H－吡喃，（R,S）－4的合成　 338

3.4　（R,S）－4的酶催化拆分　 338

3.4.1　二级筛选和E的确定　 340

3.4.2　蛋白酶筛选　 340

3.4.3　（R,S）－4拆分的优化　 341

3.4.3.1　缓冲液的pH和浓度　 341

3.4.3.2　酶负载和其他参数的优化　 342

3.5 中试　 343

3.6　3,6－二氢－2H－吡喃－2－甲醇，（R,S）－5的尝试性拆分　 344

3.7　实验部分　 344

3.7.1　水解酶库的筛选——（R,S）－4的水解　 344

3.7.2　克级实验　 345

3.7.3　丁酯　 345

3.7.4　用气相色谱确定对映体纯度 345

3.7.5　（R,S）－4的拆分　 346

3.7.6　（S）－4的还原　 346

3.7.7　5的三苯甲基化　 346

3.7.8　（S）－2－三苯甲氧甲基－3,6－二氢－2H－吡喃6的还原性臭氧裂解　 346

3.7.9　1的制备　 347

3.8　总结　 347

3.9　参考文献　 347

4.1 引言　 349

4　几千克级的XU305的拆分，通过动态动力学酶拆分的血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂Roxifiban的关键中间体　Jaan A.Pesti,Luigi Anzalone　 349

4.2　9到1的动力学酶拆分的放大 351

4.2.1　（R,S）－9拆分的开发　 352

4.2.2　9的外消旋化　 353

4.2.2.1　异噁唑啉（9）外消旋化的机理 354

4.3　硫代酯10b的动态动力学酶拆分的工艺开发　 355

4.3.1　动态动力学拆分有效反应条件的确立　 356

4.3.2　1－丙基硫酯（10b）的制备　 360

4.3.3　动态动力学酶拆分化学进入工厂放大　 361

4.4　结论　 362

4.5　致谢　 362

4.6　参考文献　 363

5　用于合成肾素抑制剂RO 0425892的（S）－2－［叔丁磺酰基甲基苯丙酸的蛋白酶催化制备　Beat Wirz,Stephan Doswald,Ernst Kupfer,Wolfgang Wostl,Thomas Weisbrod,Heinrich Estermann 　 367

5.1　概述　 367

5.2.1　合成思想　 368

5.2 合成工艺研究 368

5.2.2　其他设想　 369

5.2.3　酶法　 370

5.2.3.1　使用α－胰凝乳蛋白酶对磺基丙酸乙酯2的消旋体拆分　 370

5.2.3.2　使用组氨酸甲酯4对磺基丙酸乙酯2氨解 370

5.3　使用枯草杆菌蛋白酶Carlsberg对磺基丙酸乙酯2的酶拆分　 370

5.3.1　工艺研究　 370

5.3.1.1　酶的筛选　 370

5.3.1.2　参数最优化　 371

5.3.1.3　后处理　 372

5.3.2　工艺开发　 372

5.3.2.1　工艺参数　 372

5.3.2.2　改进的酶制备　 373

5.3.2.3　后处理　 373

5.3.2.3.2　磺基丙酸（S）－3的分离 374

5.3.2.3.1　设备　 374

5.3.3.1　设备　 375

5.3.3.2　酶反应　 375

5.3.3　试生产　 375

5.3.3.3　后处理　 376

5.4　讨论　 376

5.5　致谢　 377

5.6　参考文献　 377

6　用于合成胶原酶抑制剂RO 0319790的手性2－异丁基琥珀酸衍生物的蛋白酶催化制备 Beat Wirz,Milan Soukup,Thomas Weisbrod,Florian St？bler,Rolf Birk 　 381

6.1　概述　 381

6.2.2　其他思想　 383

6.2.3　酶法　 383

6.2.3.1　腈酯10的消旋体的拆分　 383

6.2.1　合成思想　 383

6.2　合成工艺研究　 383

6.2.3.2　二酯9的对映和区域选择性单水解　 384

6.2.3.3　在有机溶剂体系中的氨解　 385

6.2.3.4　（R）－2a和胺13在水相中的偶联　 385

6.3　2－异丁基琥珀酸二乙酯9的酶促拆分　 385

6.3.1　工艺研究　 385

6.3.1.1　酶的选择　 385

6.3.1.2　参数优化　 386

6.3.1.3　底物工程　 387

6.3.1.4　后处理　 387

6.3.1.5　对映体二酯（S）－9的消旋化　 387

6.3.2　工艺开发　 387

6.3.2.1　工艺参数　 388

6.3.2.2　后处理　 388

6.3.3.2　酶反应　 389

6.3.3.1　设备　 389

6.3.2.3　消旋化　 389

6.3.3　试生产　 389

6.3.3.3　后处理　 390

6.4　讨论　 390

6.5　致谢　 391

6.6　参考文献　 391

7　新的硫醚的不对称氧化：抗胃溃疡新药埃索美拉唑的工艺发展历史　Hans-Jürgen Federsel,Magnus Larsson 395

7.1 大事浏览：1979—2000年所取得成就的纵览 396

7.2　绪论：奥美拉唑（Losec？）作为挑战课题的起点 396

7.3　早期努力：将不利的偶然性转化为最终的成功　 398

7.4　前进的方向：选择和发展的策略　 401

7.5 突破：一天产生的巨大变化　 403

7.5.2　溶剂　 404

7.5.3　手性辅助剂　 404

7.5.1　碱　 404

7.5.4　H2O的量　 405

7.5.5　氧化时间的影响　 405

7.6　从实验室规模的合成到完全成熟的工艺　 406

7.6.1　溶剂　 406

7.6.2　碱　 406

7.6.3　钛配合物的组成　 406

7.6.4　钛配合物的平衡　 407

7.6.5　钛配合物的当量　 407

7.6.6　合成设计　 408

7.7　大试：进入工厂规模　 408

7.8　达到最终的目标：健全的商业化工艺　 410

7.8.1　水　 410

7.8.2　酒石酸二乙酯　 410

7.8.5　催化剂配合物的稳定性　 411

7.8.3　Hünig碱　 411

7.8.4　氢过氧化枯烯　 411

7.8.6　达到目标——成熟工艺　 412

7.9　可学习之处和结论　 413

7.10　致谢　 413

7.11　参考文献　 414

8　使用青霉素G酰胺水解酶拆分（R）－和（S）－3－氨基－4－戊炔酸乙酯的生物催化工艺的开发　Ravindra S.Topgi 　 417

8.1　概述　 417

8.2　酶法　 418

8.2.1　脱酰　 418

8.2.2　酰化　 420

8.3　反应条件的最优化　 421

8.3.1　青霉素G酰胺水解酶　 421

8.3.2　反应监控　 421

8.3.5　磷酸盐缓冲液　 422

8.3.6　反应介质的pH 　 422

8.3.3　酰基的专一性　 422

8.3.4　有机助溶剂　 422

8.3.7　酰化试剂的最佳量　 423

8.3.8　酶的最佳量　 424

8.3.9　底物的最佳量　 424

8.3.10　最佳的反应体积　 425

8.3.11　酶的活性　 425

8.3.12　实验研究的设计　 425

8.4　结论　 427

8.5　致谢　 427

8.6　参考文献　 427

主题索引　 429