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第一章 绪论 1

一、生物制药技术突飞猛进，生物制药产业不断涌现 1

二、癌症研究取得新突破 4

三、阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中及脊椎外伤研究取得新进展 7

四、自身免疫性疾病有了新的治疗途径 7

五、人体器官移植进展迅速 8

六、预防和治疗心脑血管疾病有了新手段 8

七、预防和治疗病毒感染有了新希望 9

第二章 原核细胞基因工程制药技术 11

第一节 原核细胞基因工程药物研制技术简述 11

一、基因工程药物 11

二、原核细胞基因质粒表达载体的构建 15

三、基因工程菌株的构建 21

四、转化大肠杆菌（构建基因工程菌） 21

第二节 工程菌高密度发酵 27

一、发酵罐的消毒灭菌 27

二、接种培养发酵 29

三、菌体收集 29

四、菌体破碎 29

第三节 包含体复性 33

一、包含体蛋白复性方法 33

二、提高包含体蛋白的复性产率 34

第三章 真核细胞表达蛋白药物研制 40

第一节 目的基因的获得 40

一、目的基因获得的途径 40

二、基因扩增——PCR技术 41

第二节 真核细胞常用表达载体 42

一、pEGFP-N1载体的特点 42

二、GFP 42

三、克隆化的真核基因在哺乳动物细胞中的表达 43

第三节 真核细胞转染的一般程序 44

一、试剂准备 44

二、操作步骤 44

三、SHG-44细胞的转染 45

四、G418筛选 45

第四节 载体构建步骤 48

一、克隆构建 48

二、载体的选择 49

三、体外重组 49

四、重组子的筛选 49

五、克隆载体导入受体细胞 52

第五节 克隆载体转染哺乳动物细胞 53

一、化学转染 53

二、物理转染 54

三、重组表达质粒的细胞转染 55

第六节 重组基因工程细胞的大规模培养 59

一、重组基因工程细胞的大规模培养操作程序 59

二、激流式生物反应器 63

三、中空纤维生物反应器 65

第四章 基因重组蛋白的纯化 67

第一节 目标蛋白的粗纯化 67

一、离子交换色谱法 67

二、疏水相互作用色谱 69

三、亲和色谱 70

四、融合蛋白的纯化 72

五、反胶团萃取 74

六、浊点萃取法 75

七、硫酸铵分级沉淀法（盐析法） 79

八、双水相萃取技术分离纯化蛋白质 81

第二节 目标蛋白精纯化 87

一、凝胶色谱 87

二、双水相高速逆流色谱法 90

第三节 目标蛋白大规模纯化 94

一、重组人血清白蛋白（rHSA）的分离提纯 94

二、Streamline扩张床纯化重组蛋白 96

第四节 目标蛋白去病毒工艺 101

一、离子交换色谱去除病毒工艺 101

二、凝胶色谱去除病毒工艺 102

三、亲和色谱去除病毒工艺 103

四、疏水相互作用色谱去病毒工艺 103

五、去除灭活病毒的其他方法 104

第五节 重组蛋白冷冻干燥工艺 109

一、冷冻干燥的意义 109

二、蛋白质冻干的保护剂 110

三、退火 111

四、干燥 111

五、真空度 112

六、冷冻干燥操作步骤 112

第六节 重组蛋白产品的稳定性观察 113

一、观测样品 114

二、观测条件 114

三、测定项目 115

四、观察时间 116

五、运输稳定性研究 116

六、结果的分析 116

七、标示 117

八、名词解释 117

九、重组人尿激酶原稳定性观察 117

第五章 目标蛋白产品质量检测 121

第一节 目标蛋白纯度和生物活性检测 121

一、目标蛋白定量测定 121

二、目标蛋白产品的纯度检测 126

三、目标蛋白分子质量测定 129

四、目标蛋白生物活性测定 131

五、目标蛋白等电点测定 132

第二节 重组蛋白中宿主细胞残留物检测 135

一、目标蛋白产品中宿主细胞蛋白残留量检测 135

二、目标蛋白产品中宿主细胞残留DNA检测 140

三、目标蛋白产品中牛血清蛋白残留量检测 141

四、重组目标蛋白产品中热原值检测 143

五、重组蛋白纯化工艺中可能产生的杂质检测 147

六、基因重组蛋白药品报送国家食品药品检定研究院检验 148

七、工程细胞株和细胞库的质量控制 152

第六章 重组蛋白的结构分析与鉴定 158

第一节 重组蛋白肽图分析 158

一、重组人干扰素α1b的肽图分析 158

二、液质联用分析重组人白细胞介素-11的肽图 159

第二节 重组蛋白糖基定位和糖链组成分析 161

一、糖链的释放 161

二、气相色谱法测定重组蛋白的糖链组成 164

第三节 重组蛋白氨基酸分析 165

一、目标蛋白的水解 165

二、目标蛋白的氨基酸分析 168

第四节 重组蛋白圆二色性光谱分析和紫外光谱分析 183

一、圆二色谱分析原理 183

二、圆二色性光谱实验步骤 185

三、试验结果 185

四、蛋白质紫外吸收光谱测定 186

第五节 重组蛋白的免疫原检测 187

一、材料与方法 187

二、实验步骤 187

三、聚丙烯酰胺凝胶的配制 188

四、转膜 189

五、凝胶图像分析 190

第七章 重组基因工程药物的药效学研究 191

一、动物种属／模型的选择 191

二、给药剂量的设置 192

三、人源重组蛋白在实验动物体内的免疫原性 193

四、毒代动力学研究 194

五、重组人尿激酶原的药效学试验 196

六、rhPro-UK对猪冠状动脉血栓的溶栓作用 198

第八章 基因重组药物的临床前安全评价 201

第一节 基因重组药物急性毒性试验 201

一、啮齿类动物单次给药的急性毒性试验 201

二、非啮齿类动物的急性毒性试验（近似致死剂量试验） 203

三、说明 204

四、LD50的测定 204

第二节 重组蛋白药品的长期毒性试验 206

一、实验动物 207

二、实验动物饲养管理 207

三、试验方法 207

四、说明 209

第三节 基因重组药物的特殊毒性试验 211

一、微核试验 211

二、致突变试验 214

三、致癌试验 217

四、致畸试验 218

第四节 基因重组蛋白的一般药理学研究 225

一、药理学所用的生物材料 226

二、受试药物 226

三、受试动物数 226

四、给药剂量 226

五、重组人尿激酶原的一般药理学研究 226

第九章 基因重组蛋白的药物动力学研究 231

第一节 药物动力学指导作用 231

一、药物动力学隔室模型 232

二、药物动力学参数 232

三、药物动力学方程 234

四、药物动力学尿药数据法进行药物动力学分析 234

五、药物动力学以血药浓度法建立的药物动力学方程 235

六、静脉滴注和静脉注射联合用药 236

七、药物动力学统计矩法 237

第二节 药物的吸收、分布、排泄 240

一、药物的吸收 240

二、药物动力学生物利用度和药物动力学模型判别方法 241

三、药物的组织分布 243

四、药物的排泄 243

五、药物与血浆蛋白的结合 244

六、重组人尿激酶原（rhPro-UK）的药物动力学研究 245

七、重组人尿激酶原的组织分布 249

第十章 基因重组生物药物的注册申报 252

第一部分 治疗用生物制品 252

一、注册分类 252

二、申报资料项目 253

三、申报资料要求 254

四、申报资料说明 254

五、关于临床试验的说明 258

六、进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验的程序 258

七、进口治疗用生物制品申报资料和要求 259

第二部分 预防用生物制品 260

一、注册分类 260

二、申报资料项目 261

三、申报资料的说明 262

四、关于临床试验的说明 264

五、进口预防用生物制品申报资料和要求 265

参考文献 267

附录1 研究者手册（以重组人尿激酶原为范本） 273

一、新生物制品临床研究申请表 273

二、中国食品药品检定研究院 274

三、重组人尿型纤溶酶原激活剂（rhPro-UK）的药学、药理学、毒理学、药代动力学和药效学的临床前研究工作总结 277

四、有关尿激酶原（Pro-UK）的国内外研究综述 286

附录2 知情同意书新生物药品临床试验知情同意书的设计规范及范例 289