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第一章 蛋白质结构基础 1

第一节 蛋白质结构的基本组件 1

一、20种天然常见氨基酸 1

1 基本结构 1

2 基本性质 2

3 单一构型和旋转异构体 6

二、肽单位和多肽链 7

1 肽链和肽单位 7

2 多肽链的构象 8

三、α螺旋 10

1 基本结构参数 10

2 螺旋偶极子 11

3 两亲性螺族 12

4 倾向于形成α螺旋的氨基酸 12

5 310螺旋和π螺旋 12

四、β层 13

1 β链 13

2 平行β层和反平行β层 13

五、环肽链 15

1 回折 15

2 β发夹 18

3 环肽链的构象和优势氨基酸 20

六、疏水内核 20

第二节 蛋白质结构的组织和主要类型 21

一、蛋白质结构的层次体系 22

1 一级结构 22

2 二级结构 23

3 结构模体 23

4 结构域 26

5 三级结构 28

6 四级结构 28

二、蛋白质结构分类 29

1 按结构域分类 29

2 系统性分类 30

三、三类主要蛋白质结构 31

1 α型结构 32

2 α/β型结构 35

3 β型结构 38

第三节 蛋白质结构的形成——多肽链的生物合成与折叠 42

一、多肽链的生物合成 43

1 遗传密码与基因 43

2 编码信息的转录 44

3 编码信息的翻译 45

二、多肽链的折叠——蛋白质三维结构的形成 45

1 蛋白质折叠的热力学基础 46

2 蛋白质折叠的动力学因素 47

3 帮助折叠的蛋白质和酶 49

三、蛋白质结构与蛋白质工程 51

1 从预期结构到适配序列——蛋白质工程的基本困难 51

2 改变蛋白质结构的一些途径 51

3 增加蛋白质稳定性的基本途径 53

参考文献 55

第二章 蛋白质分子设计 56

第一节 基本天然蛋白质结构的分子结构 57

一、概述 57

二、蛋白质设计原理 59

三、蛋白质设计中的结构-功能关系研究 60

1 根据结构信息确定残基的突变 61

2 其他实验方法鉴定功能残基 62

3 利用蛋白质同源性鉴定功能残基 63

四、天然蛋白质的剪裁 64

第二节 全新蛋白质设计 65

一、引言 65

二、蛋白质结构的从头设计 65

1 二级结构模块单元的自组装 66

2 配体诱导组装 72

3 通过共价交叉连接实现肽的自组装 72

4 在合成模板上肽的组装 73

5 线性多肽折叠为球状结构 75

6 基于组合库的全新蛋白质设计 77

三、蛋白质的功能设计 79

1 通过反向似合天然蛋白质设计新的功能 79

2 键合及催化的从头设计 80

3 在全新蛋白质中引入结合位点 80

4 催化活性蛋白质的设计 82

5 膜蛋白及离子通道的设计 82

6 新材料的设计 84

第三节 计算蛋白质设计 84

一、能量表达 84

二、能量优化 85

三、序列优化 86

四、序列-结构专一性 87

五、底物专一性设计 87

六、金融结合位点的设计 87

参考文献 87

第三章 蛋白质的修饰和表达 88

第一节 蛋白质修饰的化学途径 88

一、功能基团的特异性修饰 88

1 多位点取代 88

2 单一的或限制性取代 89

3 次级取代 91

二、基于蛋白质片段的嵌合修饰 92

1 嵌合蛋白质——非共价缔合系统 92

2 二硫键与嵌合蛋白质的形成 92

3 嵌合蛋白质——通过化学激活形成肽键 93

4 嵌合蛋白质——通过酶连接反应形成肽键 93

5 通过非肽键形成嵌合蛋白质 94

第二节 蛋白质改造的分子生物学途径 94

一、编码基因的专一性位点和区域性定向突变 94

1 编码基因的专一性位点突变 94

2 区域性定向突变 101

二、基因融合和基因剪接 102

1 利用基因融合技术表达外源基因的缘由 102

2 基因融合的策略 102

3 产生蛋白质分子嵌合体的方法 103

4 蛋白质内含子介导的蛋白质分子间的链接 104

三、tRNA介导定点搀入非天然氨基酸 105

第三节 重组蛋白质的表达式 105

一、目标蛋白质大大肠杆菌中的表达 105

1 表达载体的一般特点 106

2 与外源基因有效表达的相关因素 108

3 改善表达水平及溶解性的方法 111

二、目标蛋白质在酵母细胞中的表达 112

1 有关酵母表达载体的复制、转录、筛选元件 112

2 外源mRNA在酵母细胞中的翻译 114

3 外源蛋白质在酵母中的分泌表达 114

4 翻译后修饰 115

三、重组蛋白质在哺乳动物细胞中的表达 116

1 选择哺乳动物细胞表达体系的优点 116

2 两个主要的哺乳动物细胞表达系统 116

四、噬菌体显示 119

1 关于表达载体 119

2 噬菌体显示技术的操作 120

3 噬菌体显示技术的应用 121

参考文献 121

第四章 突变蛋白质的物理化学性质分析 123

第一节 蛋白质溶液的热力学 123

一、热运动与蛋白质构象 124

二、热力学函数与热力学平衡 126

三、热容量 128

四、van t Hoff焓 129

五、折叠/退折叠转变 129

六、量热法与折叠过程热力学 131

第二节 蛋白质折叠动理学 133

一、折叠动理研究技术 134

二、两态动理 136

三、过渡态 138

1 折叠过程与过渡态 138

2 对折叠过渡态的性质分析 139

四、折叠中间态 142

1 熔球态 142

2 快态与慢态 143

3 二硫键引起的中间态 144

4 多结构域蛋白的折叠 145

五、折叠的基本过程 147

1 接触形成 147

2 螺旋-锭环转变 148

3 β发卡形成 148

第三节 突变、稳定性和折叠 149

一、热力学参数在分子水平上的解释 150

1 静电相互作用 150

2 范德华相互作用 151

3 氢键 152

4 疏水效应 152

5 二硫键 154

二、突变与热稳定性 155

1 疏水突变 156

2 氢键突变 157

3 适应极端条件的突变体 159

三、突变与折叠过程 161

1 过渡态的突变分析 161

2 突变对稳定性和折叠过程的影响 164

参考文献 165

第五章 天然和重组蛋白质结构测定 166

第一节 X射线晶体结构分析 166

一、概念——基本原理 166

1 X射线 166

2 X射线衍射 167

3 周期函数和富里哀定理 168

4 晶体 169

5 天然和重组蛋白质X射线晶体结构分析的特殊性 169

二、蛋白质结晶和晶体生长 171

1 对原材料的要求 172

2 晶体生长的生物化学条件 173

3 晶体生长的物理条件 173

4 技术和方法 174

5 蛋白质晶体的鉴定 174

三、衍射数据收集 175

1 晶体的收集和处理 175

2 X射线源的选择 175

3 衍射线记录装置及其使用方法 176

4 衍射数据收集的全自动化考虑 177

四、确定位相 178

1 数据的统一和还原 178

2 同晶置换法 179

3 分子置换法 182

4 差值电子密度法 183

5 多波长反常散射法 183

6 全自动化数据处理和位相计算 185

五、电子密度图诠释 185

1 电子密度修饰 185

2 分辨率 186

3 分析电子密度图 186

4 全自动化程序发展前景 188

六、结构模型精化 188

1 R因子 188

2 限制性量小二乘修正 189

3 全自动化软件 189

4 结构模型表达 189

参考文献 190

第二节 核磁共振波谱的溶液结构解析 190

一、概述——蛋白质溶液三级结构测定 191

1 蛋白质的结构信息 191

2 核磁共振的波谱信息 192

3 由波谱参数提取蛋白质的结构信息 193

4 由核磁共振数据计算蛋白质的三级结构 196

二、基本的多维核磁共振实验 198

1 二维同核（1H-1H）核磁共振实验 199

2 二维异核（1H-15N/13C）核磁共振实验 203

3 三维异核（1H-13C-15N）核磁共振实验 205

4 四维异核（1H-13C-15N）核磁共振实验 211

5 TROSY类型的多维核磁共振实验 213

三、多维核磁共振波谱解析简介 215

1 核磁共振谱峰的序列指认 215

2 立体定向（stereospecific）指认 217

3 NOE交叉峰的指认及峰强度的正确测定 220

参考文献 224

第三节 蛋白质结构预测 225

一、蛋白质结构预测方法准确性的评估 227

二、序列相似性对比 227

三、蛋白质二级结构预测 231

1 统计方法 232

2 基于已有知识的预测方法（knowledge-based method） 233

3 混合方法（hybrid system method） 233

四、蛋白质三级结构预测 234

五、蛋白质结构预测与药物设计 236

六、蛋白质数据库 237

1 核酸序列数据库 237

2 蛋白质序列数据库 237

3 蛋白质结构数据库（PDB） 237

4 蛋白质二级结构数据库（DSSP） 239

参考文献 239

第六章 蛋白质工程在医药工业中的应用 241

第一节 医用抗体的蛋白质工程 242

一、抗体的产生和抗体的结构简介 243

1 多肽构件的随机组合产生大量不同抗体 243

2 抗原结合的特异性是由超可变结构域决定的 243

3 恒定区的作用是稳定抗体分子 244

4 稳定区介导效应器功能 244

二、从抗血清到重组抗体 244

三、抗体工程 245

1 鼠-人嵌合抗体 245

2 来自鼠抗体可变结构域的骨架区可被人源化 246

3 抗体的三维结构可在计算机上建模 247

第二节 组织纤维蛋白溶酶原激活因子的蛋白质工程 248

一、有关重组t-PA 248

二、产生t-PA突变体的基本原理 248

三、t-PA蛋白质工程的几个方面 249

1 减慢清除的t-PA变体 249

2 血纤维特异性 250

第三节 基于蛋白质结构的小分子药物设计 251

一、用DOCK发现先导化合物 252

二、Haloperidol衍生物对HIV-1 PR的抑制 252

参考文献 253

中西文名词对照 254