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第一部分 毒理学原理 1

第1章 绪论 1

第一节 毒理学概述 1

一、毒理学研究内容 1

二、毒理学研究方法 2

第二节 毒理学简史 3

一、古代及中古纪人们对毒物的认识 3

二、启蒙时代毒理学 4

三、现代毒理学 4

第三节 毒理学展望 5

一、从高度综合到高度分化 5

二、从整体动物实验到替代实验 6

三、从毒性定量描述到毒理作用机制探讨 6

四、从构效关系到毒性预测 6

五、从危险度评定到危险度管理 7

六、从现代毒理学到系统毒理学 8

第2章 毒理学基本概念 9

第一节 毒性、毒效应和毒物 9

一、毒性 9

二、毒效应 10

三、毒物 11

四、生物学标志 12

五、毒物兴奋效应 12

第二节 剂量、反应（效应）和剂量-反应（效应）关系 13

一、剂量 13

二、效应和反应 13

三、剂量-反应（效应）关系曲线 13

第三节 毒性参数和安全限值 15

一、毒性大小描述参数 15

二、毒性特征描述参数 16

三、安全限值 17

第3章 外源化学物的生物转运 19

第一节 外源化学物在体内的生物转运 19

一、生物膜与生物转运 19

二、吸收 20

三、分布 22

四、排泄 23

第二节 毒物动力学 25

一、经典毒物动力学 25

二、生理毒物动力学模型 29

第4章 外源化学物的生物转化 31

第一节 生物转化 31

一、生物转化的概念 31

二、生物转化的意义 31

第二节 生物转化的类型 32

一、Ⅰ相反应及相关酶系 32

二、Ⅱ相反应及相关酶系 38

第三节 肝外生物转化 41

一、基本概念 41

二、呼吸道中的生物转化 41

三、小肠中的生物转化 42

四、肾脏中的生物转化 42

五、胎盘中的生物转化 42

六、皮肤中的生物转化 42

七、其他器官中的生物转化 43

第四节 影响生物转化的因素 43

一、物种差异和个体差异 43

二、代谢酶的抑制和诱导 44

三、代谢饱和状态 45

四、其他影响因素 45

第5章 毒作用影响因素 46

第一节 化学物因素 47

一、化学结构与毒性 47

二、理化性质 48

三、不纯物和外源化学物的稳定性 49

四、化学物的暴露条件和赋形剂 50

第二节 机体因素 51

一、物种、品系及个体的遗传学差异 51

二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响 53

第三节 环境因素 56

一、气象条件 56

二、季节或昼夜节律 56

三、动物笼养形式 56

第四节 化学物的联合作用 56

一、非交互作用 57

二、交互作用 57

第6章 一般毒性作用及评价 59

第一节 急性毒性试验 59

一、急性毒性的概念 59

二、急性毒性试验目的与常用参数 59

三、经典急性毒性试验设计 60

四、局部毒作用及其评价 62

五、急性毒性替代试验 64

六、急性毒性分级及评价 65

第二节 短期、亚慢性和慢性毒性试验 66

一、蓄积作用 66

二、短期、亚慢性和慢性毒作用概述 67

三、亚慢性毒性试验 67

四、慢性毒性试验 70

五、亚慢性、慢性毒性评价 71

第7章 外源化学物致突变作用及其评价 72

第一节 概述 72

第二节 突变的类型 73

一、基因突变 73

二、染色体畸变 74

三、染色体数目改变 75

第三节 外源化学物致突变作用的机制 75

一、以DNA为靶的直接诱变 75

二、不以DNA为靶的间接诱变 77

第四节 DNA损伤的修复 77

一、直接修复 77

二、碱基切除修复 78

三、核苷酸切除修复 78

四、错配修复 78

五、双链断裂修复 78

六、交联修复 79

第五节 突变后果 79

一、体细胞突变的后果 79

二、生殖细胞突变的后果 80

第六节 致突变性评价方法 80

一、遗传学终点和成套实验 81

二、常用的致突变试验 81

三、致突变试验中的一些问题 85

第8章 外源化学物致癌作用及其评价 88

第一节 化学致癌物分类 88

一、根据对人类和动物致癌作用的证据分类 88

二、根据化学致癌机制分类 89

第二节 化学致癌过程 91

一、化学致癌物的代谢与活化 91

二、DNA加合物的形成 91

三、化学致癌多阶段过程 92

第三节 化学致癌分子机制 94

一、体细胞突变机制 94

二、非突变致癌机制 95

第四节 化学致癌作用的影响因素 97

一、化学致癌物因素 97

二、宿主因素 97

三、遗传易感性与化学致癌 98

四、联合作用 98

第五节 外源化学物致癌性的评价 99

一、致癌物的检测方法 99

二、肿瘤流行病学调查 101

三、致癌物的评价和确定 101

第9章 发育毒性与致畸作用 103

第一节 发育毒性与致畸性 103

一、基本概念 104

二、各阶段发育毒性的特点 104

三、发育毒性的剂量-反应模式 106

第二节 发育毒性作用机制 106

一、直接发育毒性 108

二、间接发育毒性 109

第三节 发育毒性和致畸作用试验与评价 110

一、动物发育毒性试验 110

二、流行病学研究 112

三、发育毒性的替代试验 112

第10章 人群毒理学 115

第一节 概述 115

第二节 人群毒理学机制与方法学研究 116

一、剂量及其决定因素 116

二、低浓度外源化学物生物学效应的研究 117

三、急性参考剂量及其建立 118

四、有毒危险性和致癌危险性预测指标的研究 119

五、机制与方法学研究是发展人群检测的基础 119

第三节 人群监测 120

一、暴露评定的环境监测 120

二、暴露评定的生物监测 121

三、健康监护 123

第四节 外源化学物的人群毒理学评价 124

一、暴露引起疾病的因果关系的总体判断 124

二、暴露与疾病因果关系的确立 125

三、生物暴露限值的制定 126

四、动物试验和流行病学调查之间的关联 127

第五节 人群毒理学展望 128

一、人群毒理学研究的局限性 128

二、人群毒理学展望 128

第11章 毒作用机制 130

第一节 毒物从暴露部位到靶组织的转运及终毒物的形成 130

一、毒物在体内的转运过程 131

二、增毒与解毒作用 132

三、解毒过程失效与毒性 134

第二节 终毒物与靶分子相互作用 135

一、靶分子本身的属性 135

二、毒物与靶分子反应的类型 135

三、毒物对靶分子的作用 136

四、毒物非经靶分子反应引起的毒性 137

第三节 细胞功能障碍与毒性 137

一、毒物引起的细胞信号调节障碍 138

二、毒物致细胞维持功能改变 140

第四节 修复、修复紊乱与毒性 143

一、分子修复 143

二、细胞的修复 144

三、组织修复 144

四、修复障碍与毒性 145

第12章 管理毒理学 147

第一节 概述 147

一、管理毒理学的概念与特点 147

二、管理毒理学的作用及其意义 147

三、毒理学工作者在化学物管理中的作用 148

四、管理对毒理学的影响 148

第二节 毒理学安全性评价 150

一、基本概念 150

二、毒理学安全性评价的基本内容 150

三、毒理学安全性评价需注意的问题 153

第三节 危险度分析 153

一、基本概念 153

二、危险度评定 154

三、危险度管理 160

四、危险度交流 161

第二部分 靶器官毒理学 163

第13章 血液毒理学 163

第一节 概述 163

一、血液造血系统的构成及造血作用 163

二、血液造血系统作为靶器官 164

第二节 外源化学物对红细胞系的毒性 164

一、对红细胞生成的影响 165

二、对血红蛋白呼吸功能的影响 166

三、对红细胞存活期的影响 168

第三节 外源化学物对白细胞系的毒性 169

一、对粒细胞生成的影响 169

二、对粒细胞功能的影响 169

三、中毒性白血病 169

第四节 外源化学物对血小板及凝血功能的毒性 170

一、对血小板生成的影响 171

二、对血小板功能的影响 171

三、对凝血功能的影响 171

第五节 血液毒性的检测和评价 173

一、动物模型与血液监测 173

二、体外骨髓实验的应用 173

第14章 免疫毒理学 175

第一节 概述 175

一、基本概念 175

二、与免疫毒性有关的几件公共卫生事件 176

三、免疫毒理学研究的主要内容 177

四、免疫毒理学研究概况 177

第二节 免疫系统的基本概念 177

一、免疫系统的组成和功能 177

二、先天性免疫 178

三、获得性免疫 178

四、神经内分泌免疫 178

第三节 免疫毒性作用及机制 179

一、免疫抑制 179

二、超敏反应 181

三、自身免疫性疾病 181

第四节 免疫毒性试验方法及评价 183

一、检测方案 183

二、检测方法 185

三、评价 186

第五节 免疫毒理学研究热点 187

一、发育免疫毒理学 187

二、分子免疫学方法在免疫毒理研究中的应用 187

三、基因敲除小鼠、转基因小鼠和重症免疫缺陷小鼠（SCID）模型的应用 187

第15章 生殖毒理学 189

第一节 概述 189

一、生殖过程 189

二、生殖毒性与生殖毒理学 191

第二节 雄性生殖系统毒性 191

一、外源化学物对雄性生殖内分泌功能的影响 192

二、外源化学物对睾丸细胞的影响 192

三、雄性生殖系统损伤后的表现 194

第三节 雌性生殖系统毒性 195

一、外源化学物对雌性生殖内分泌功能的影响 195

二、外源化学物对卵巢细胞和卵泡发育的影响 196

三、雌性生殖系统损伤后的表现 197

第四节 生殖毒性的检测方法及其评价 198

一、雄性生殖毒性的检测方法及其评价 198

二、雌性生殖毒性的检测方法及其评价 200

第16章 神经与行为毒理学 203

第一节 概述 203

一、神经毒物分类 203

二、神经系统损伤类型 204

三、神经毒作用特点 205

第二节 神经毒作用机制 206

一、神经递质与神经毒性 206

二、通道与神经毒性 206

三、受体、信号传导与神经毒性 207

四、神经胶质细胞与神经毒性 207

五、细胞骨架与神经毒性 208

第三节 神经毒性的研究方法与评价 208

一、神经行为学方法 208

二、神经电生理学方法 209

三、神经化学方法 209

四、神经病理学方法 209

五、神经影像学方法 210

六、体外神经毒理学方法 211

第四节 行为毒性的研究方法与评价 211

一、建立动物模型 211

二、行为毒理学功能测试方法 212

三、人类行为功能测试 214

第17章 呼吸毒理学 216

第一节 呼吸系统的结构与功能 216

一、鼻道 216

二、导气部 216

三、气体交换部 216

第二节 毒物在呼吸道内的体内过程 217

一、吸收 217

二、代谢 218

三、沉积与清除 219

四、排泄 220

五、蓄积 220

六、常见呼吸系统毒物 220

第三节 外源化学物对呼吸系统的毒作用 221

一、急性毒作用 221

二、变态反应 222

三、慢性损伤 222

第四节 呼吸道损伤机制 223

一、肺血管内皮细胞和上皮细胞损伤 223

二、巨噬细胞损伤 224

三、肺表面活性物质破坏 224

四、细胞因子在肺损伤中的作用 224

第五节 呼吸毒理学的研究方法 224

一、整体试验 225

二、支气管肺泡灌洗 227

三、体外试验 228

第18章 肝脏毒理学 229

第一节 肝脏结构与功能的生物学基础 229

一、肝脏的基本单位 229

二、肝脏的基本功能 230

第二节 常见的肝脏毒物及其分类 230

一、根据肝脏毒物化学性质分类 231

二、根据肝脏毒物毒作用机制分类 232

第三节 外源化学物肝损伤类型 232

一、脂肪肝 233

二、肝细胞死亡 233

三、胆小管胆汁淤积 234

四、胆管损伤 234

五、肝血窦损害 234

六、肝纤维化与肝硬化 235

七、肿瘤形成 235

第四节 中毒性肝损伤机制 236

一、肝脏对化学物的摄取和浓缩 236

二、生物活化和解毒 236

三、破坏细胞骨架 237

四、胆汁淤积 238

五、线粒体损伤 238

六、肝血窦细胞活化 238

七、炎症和免疫反应 239

第五节 肝脏损害所致的功能障碍 239

一、物质代谢障碍 239

二、分泌和排泄功能障碍 240

三、凝血功能障碍 240

四、免疫功能障碍 240

第六节 化学性肝损伤的检测与评价 240

一、肝损伤的体内试验评价 241

二、肝损伤的体外试验评价 243

第19章 肾脏毒理学 244

第一节 肾脏的结构和功能 244

一、肾脏的基本结构 244

二、肾脏的功能 244

第二节 肾脏的生理特点与毒物的易感性 245

一、肾脏的血流量 245

二、肾脏的高度浓缩功能 245

三、化学物在肾脏的代谢及活化 245

四、肾脏的蓄积功能 246

五、肾小管的主动转运功能 246

第三节 中毒性肾损伤的类型及表现 246

一、中毒性急性肾小管坏死 246

二、肾小球病变与肾病综合征 247

三、间质性肾炎 247

四、梗阻性肾病 247

五、肾肿瘤 248

第四节 中毒性肾损伤机制 248

一、细胞毒作用 248

二、抗原-抗体反应 248

三、钙稳态失衡 249

四、离子稳态 249

五、其他 249

第五节 肾损害的评价方法 250

一、体内实验 250

二、体外实验 251

第六节 肾毒性化学物 252

一、重金属 252

二、药物 253

三、卤代烃类 254

四、真菌毒素 255

第20章 心血管毒理学 257

第一节 概述 257

一、心血管毒理学概念 257

二、心血管系统构成特点及与毒作用的关系 257

第二节 外源化学物对心血管系统的毒性作用 258

一、外源化学物对心脏的毒性作用 258

二、外源化学物对血管的毒性作用 262

第三节 外源化学物对心血管系统的毒作用机制 264

一、心脏毒性的毒作用机制 264

二、血管毒性的毒作用机制 266

第四节 心血管毒性的检测与评价 267

一、心血管毒理学研究方法 267

二、形态学和功能学检测与评价 267

第21章 皮肤毒理学 269

第一节 皮肤的解剖结构与功能 269

一、皮肤的解剖结构 269

二、皮肤的功能 271

第二节 皮肤的毒作用类型和机制 272

一、皮炎 272

二、痤疮 274

三、色素异常 275

四、皮肤溃疡 275

五、荨麻疹 275

六、中毒性表皮溶解坏死 276

七、皮肤肿瘤 276

八、其他 277

第三节 皮肤毒理学研究方法和评价 277

一、皮肤黏膜刺激性与腐蚀性试验 277

二、皮肤致敏试验 277

三、光毒性和光敏试验 277

四、皮肤接触性荨麻疹试验 277

五、其他 277

第三部分 毒理学实验 279

实验一毒理学实验的基础知识与技能 279

实验二急性毒性试验及其评价 289

实验三遗传毒性试验及其评价 291

实验四发育毒性试验及其评价 293

实验五毒物的代谢转化（毒物代谢试验）及其评价 295

实验六免疫毒性试验及其评价 298

参考文献 301

中英文名词对照 303