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临床药理学原理 第2版pdf电子书版本下载
- (美)阿特金森等著;魏伟等译 著
- 出版社: 北京:科学出版社
- ISBN:9787030222114
- 出版时间:2008
- 标注页数:650页
- 文件大小:141MB
- 文件页数:675页
- 主题词:临床医学:药理学
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图书目录
第1章 临床药理学概论 1
背景 1
现有药物的最优化应用 2
药物的评价与开发 3
药代动力学 5
清除率的概念 5
肾功能的临床评价 5
当肾功能衰竭未被发现时,经常发生与剂量相关的中毒事件 6
参考文献 7
补充信息资源 8
第一部分 药物代谢动力学 13
第2章 临床药物代谢动力学 13
靶浓度策略 13
以血清中地高辛浓度监测为例 14
药物浓度监测的一般指征 15
临床药动学涉及的概念 16
药物治疗的初始(表观分布容积的概念) 16
药物治疗的延续(消除半衰期和清除率的概念) 17
非一级动力学消除药物 20
临床药动学的数学基础 21
一级消除动力学 21
消除半衰期的概念 22
k与清除率的关系 22
累积因子 23
Plateau原理 24
拉普拉斯变换在药动学中的应用 25
参考文献 26
习题 27
第3章 药物分布的房室模型分析 29
药物分布容积的生理学意义 29
药物分布多室模型的生理学基础 31
多房室的结构基础 31
跨毛细血管交换的机制 33
不同药物分布类型的临床结果 34
实验数据分析 36
适用于二室模型公式的推导 36
通过数据计算速率常数和房室容积 40
表观分布容积的不同估算值 40
参考文献 41
习题 42
第4章 药物吸收与生物利用度 45
药物吸收 45
生物利用度 48
绝对生物利用度 49
相对生物利用度 51
生物利用度的体外预测 51
口服给药后药物吸收动力学 53
达峰时间 56
峰浓度值 56
用卷积-反卷积法估计体外与体内的相互关系 56
参考文献 57
习题 59
第5章 肾脏疾病对药代动力学的影响 61
肾脏疾病对药物消除的影响 61
肾脏对药物的处理机制 64
肾功能不全对药物非肾脏代谢的影响 65
肾脏疾病对药物分布的影响 66
血浆蛋白与酸性药物的结合 66
血浆蛋白与碱性及中性药物的结合 68
组织与药物的结合 68
肾脏疾病对药物吸收的影响 68
参考文献 68
习题 70
第6章 肾脏替代治疗患者的药代动力学 73
间歇性血液透析的动力学 74
透析膜溶质传递 74
透析清除率的计算 75
患者个体因素对血液透析的影响 77
连续性肾脏替代治疗动力学 80
连续血液过滤方式的清除率 80
连续透析方式的清除率 81
连续性肾脏替代治疗中的体外清除率 82
临床实践中需要考虑的事项 82
肾脏替代治疗患者药物剂量指导方针 83
出现药物毒性患者的体外治疗 85
参考文献 87
第7章 肝脏疾病对药代动力学的影响 91
药物在肝脏的清除 91
限制性代谢的药物(ER<0.3) 92
中等摄取率的药物(0.3<ER<0.7) 93
非限制性代谢的药物(ER>0.70) 93
药物的胆汁排泄 94
肝脏疾病对药动学的影响 96
急性肝炎 96
慢性肝脏疾病和肝硬化 97
肝硬化的药代动力学影响 98
肝脏疾病患者治疗药物的使用 100
肝脏疾病对药物肝脏清除的影响 101
肝脏疾病对药物肾清除的影响 103
肝脏疾病对患者应答反应的影响 103
肝脏疾病患者药物疗法的改变 104
参考文献 105
第8章 药代动力学分析的房室与非房室模型 111
引言 111
动力学、药代动力学和药代动力学参数 112
动力学及其与数学的联系 112
药代动力学参数 113
非房室分析 115
非房室模型 115
非房室模型的药代动力学参数 116
估算非房室模型的药代动力学参数 117
房室分析 121
定义和假设 121
线性恒系数的房室模型 122
房室模型中的参数估计 123
房室和非房室模型的比较 127
数据模型和系统模型 127
等值吸收和源约束 128
房室模型中药代动力学参数重获 128
小结 129
参考文献 130
第9章 药物动力学分布模型 133
引言 133
中心问题 133
给药方式Ⅰ:平面-组织界面的药物转运 134
基本原理 134
小分子和大分子经平面界面转运的区别 142
给药方式Ⅱ:由一个点进行药物传递——直接间隙注射给药 144
基本原理 144
低流速微量注射情况分析 145
高流速微量注射情况分析 146
小结 155
参考文献 156
第10章 群体药物代谢动力学 159
引言 159
药动学数据的分析 160
药动学模型的构成 160
拟合的个体数据 160
群体药动学 161
群体分析方法 161
模型的应用 165
混合模型 165
剂量-效应模型 167
小结 169
参考文献 169
建议阅读 170
第二部分 药物代谢与转运 173
第11章 药物代谢途径 173
引言 173
Ⅰ相生物转化 176
肝微粒体细胞色素P450单加氧酶 176
CYP介导的化学转化 179
非CYP介导的生物转化 185
Ⅱ相生物转化(结合反应) 188
葡萄糖醛酸苷化作用 188
硫酸化作用 189
乙酰化反应 190
药物代谢的其他作用 191
酶的诱导作用和抑制作用 191
种属 192
性别 193
年龄 193
参考文献 193
第12章 药物及其代谢产物的分析方法 197
引言 197
分析方法的选择 197
色谱分离 198
吸收和发射光谱 199
免疫亲和性分析 200
质谱分析法 201
当前测定方法的实例 205
新化学实体——核苷药物的HPLC/UV和HPLC/MS测定法 205
细胞色素P450酶活性的HPLC/MS/MS定量分析方法 209
HPLC/UV和免疫测定法测定环孢霉素A:治疗药物检测分析 211
F-ddA、CYP2B6和环孢霉素A的分析总结 213
参考文献 213
第13章 临床遗传药理学 217
引言 217
遗传药理学信息的层次性 218
在总体中鉴别和选择离群值 219
重要遗传多态性的实例 221
药物吸收 221
药物分布 221
药物清除 222
影响药物受体的突变 229
药物代谢及受体基因中的联合变异体:药物途径分析的价值 230
小结与未来方向 231
参考文献 231
第14章 平衡型和集中型转运机制 239
引言 239
跨膜转运的机制 239
膜转运的热力学 239
被动扩散 241
载体介导的转运:易化扩散和主动转运 244
依赖膜转运的摄取机制 245
旁细胞转运和渗透增强剂 247
选择性膜转运蛋白的描述 247
ABC超家族 248
多易化超家族转运蛋白 250
转运蛋白在药代动力学和药物作用中的作用 253
转运蛋白在药物吸收方面的作用 254
转运蛋白在药物分布中的作用 255
转运蛋白在药物消除中的作用 256
转运蛋白在药物相互作用中的作用 256
P-gp抑制剂作为化疗耐药肿瘤治疗的佐剂 257
转运蛋白在微生物耐药中的作用 258
转运蛋白的药物遗传学以及药物基因组学 259
药物转运的药物基因组学 259
药物转运的药物基因组学 261
未来研究方向 264
膜转运蛋白的结构生物学 264
计算机预测药物吸收、分布、代谢以及消除 264
参考文献 265
补充信息资源 275
第15章 药物相互作用 277
引言 277
流行病学 277
分类 277
药物相互作用的机制 278
相互作用对药物吸收的影响 278
相互作用对药物分布的影响 280
相互作用对药物代谢的影响 280
药物转运蛋白的相互作用 285
药物相互作用的预测及临床管理 291
体外筛选法 291
遗传变异 292
药物相互作用的临床管理 292
参考文献 293
第16章 药物毒性的生化机制 299
引言 299
药源性高铁血红蛋白血症 299
共价结合在药物毒性中的作用 302
药源性肝毒性 303
活性代谢产物共价结合所致的肝毒性反应 303
免疫介导肝脏毒性反应 307
其他药物毒性的机制 310
药物过敏导致的系统性反应 311
药物的致癌反应 315
药物的致畸反应 319
参考文献 320
第三部分 药效评估 329
第17章 药物效应的生理学和实验室标记 329
药物效应的生物学标记 329
生物学标记的鉴别与评价 331
生物学标记和替代性终点指标的应用 333
血清胆固醇作为生物学标记及替代性终点指标的应用 334
系列生物学标记检测的应用 337
生物学标记的发展前景 337
参考文献 339
第18章 剂量-效应和浓度-效应分析 345
背景 345
药物-受体相互作用 347
受体占据理论 347
受体介导作用 348
量反应型量效关系 349
量-效参数 350
量效与药物作用靶点 352
质反应型量效关系 353
治疗指数 354
剂量效应与最佳剂量的确定 354
药效学模型 356
固定效应模型 356
最大效应模型(Emax和S形Emax) 356
线性和对数线性模型 357
小结 358
参考文献 358
第19章 药物反应的时程 359
药动学和延迟药理学效应 359
生物时相的房室 360
药效模型的结合 362
生理学转归进程影响下的药物效应的生理动力学-时间过程 367
治疗反应、累积药物效果和时间表依赖性 368
参考文献 370
第20章 疾病进程模型 373
临床药理学及疾病进程 373
疾病进程模型 373
“无进程”模型 373
线性进程模型 374
渐进线进程模型 376
非零渐近线 378
生理周转模型 379
增长模型 380
小结 383
参考文献 383
第四部分 优化与评价患者治疗 387
第21章 性别间的药理学差异 387
药物代谢动力学 387
吸收 388
分布 389
肾排泄 389
代谢途径的性别差异 390
药物转运体 392
药物代谢相互作用在女性中的特殊地位 392
时辰药理学、月经周期及绝经期 394
药物效应动力学 394
心血管的影响 394
止痛药的影响 396
免疫学和免疫抑制药的性别差异 396
小结 397
参考文献 398
第22章 妊娠期和哺乳期女性用药 407
妊娠期生理及其对药代动力学的影响 407
胃肠道变化 408
心血管的影响 408
血液成分的改变 409
肾脏的变化 410
肝脏药物代谢的变化 410
产前变化 412
产后变化 413
妊娠期药代动力学研究 413
妊娠女性药代动力学研究的部分结果 413
妊娠期女性药物研究的指导方针 416
药物胎盘转运 417
畸胎的发生 419
畸胎学原理 420
减少畸胎产生危险性的措施 421
哺乳期女性的药物治疗 422
参考文献 424
第23章 对新生儿和儿科患者的药物治疗 431
背景 431
新生儿与氯霉素 431
齐多夫定与新生儿、婴儿和儿童 432
联邦法规的发展沿革 433
个体发育与药理学 434
药物吸收 435
药物分布 436
药物代谢 436
肾脏排泄 438
成长和发育对药物治疗的意义 440
对药代动力学的影响 440
对药效学的影响 445
对儿童疾病的影响 445
小结 445
参考文献 446
第24章 老年人药物治疗 451
引言 451
老年病理生理学 452
与年龄增长相关的药动学变化 454
与年龄增长相关的肾脏清除率的变化 454
与年龄增长相关的肝脏和肝外药物生物转化改变 455
与年龄增长相关的效应器系统功能的变化 456
中枢神经系统 456
自主神经系统 457
心血管功能 458
肾功能 460
造血系统和癌症的治疗 461
因年龄增长而毒性增加的药物 463
小结 463
参考文献 463
第25章 药物不良反应的临床分析 471
引言 471
流行病学 471
定义 472
分类 472
临床检测 474
危险因素 476
检测方法 478
临床评价 478
因果关系评价 479
报告要求 481
临床试验中药物不良反应的监测 482
方法学 482
局限性 482
报告要求 483
信息资源 483
参考文献 485
第26章 药物治疗的质量评估 489
引言 489
药物不良事件 489
药物使用过程 490
提高药物使用质量 492
组织机构对药物使用质量的影响 492
药品政策问题 493
处方的管理 493
药物误用的分析和避免 495
药物使用的评估 501
小结 504
参考文献 504
第五部分 药物发现与研发 511
第27章 药物发现、开发及审评过程中的投资组合、项目规划和管理 511
引言 511
什么是投资组合? 512
什么是项目规划与管理? 512
投资组合设计、规划与管理 512
投资组合价值最大化 513
投资组合设计 514
投资组合规划 515
投资组合管理 516
利用敏感因素分析优化投资组合 517
项目规划和管理 519
项目规划 519
项目管理三角 520
项目周期 521
项目规划和管理工具 521
决策树 522
关键点图 523
PERT/CPM图 523
Gantt图 523
工作拆分结构 525
财务追踪 525
项目进度 525
项目组管理和决策制定 525
核心项目组 525
项目组领导权和项目支持 526
FDA项目组 526
高效的项目会议 527
资源分配 527
有效的项目决策 527
进程领导权和标杆分析 528
参考文献 528
第28章 药物发现 531
引言 531
药物靶点的定义 532
经验的药物发现 532
合理的药物发现 532
来源的多样性 535
天然产物 536
化合物库 536
确定先导化合物的结构 537
生物化学筛选 537
基于细胞的筛选 538
基于结构的药物设计 538
成功进入早期试验的先导化合物 539
参考文献 540
第29章 药物临床前研究 543
引言 543
药物临床前研究的过程 543
体外研究 544
药物的供应和剂型 545
体内研究——在动物模型中进行的效能实验 545
体内研究——临床前药代动力学和药效学实验 549
体内研究——临床前毒理学 549
NCI的药物开发程序 550
历史 550
3细胞株预筛选和60细胞株筛选 550
NCI药物开发过程 553
挑战——分子靶向治疗和临床试验新范例 553
参考文献 554
第30章 动物类比法 559
引言 559
类比 559
应用类比法则预测人体药动学参数 561
应用类比推导法则设计腹腔给药剂量 562
生理药代动力学 564
体内外肝脏代谢的相互关系 567
参考文献 570
第31章 Ⅰ期临床试验 573
引言 573
对特定疾病的考虑 573
初始剂量和剂量递增 574
改良的Fibonacci递增设计 574
药理学指导下的剂量递增 574
物种间药物代谢的差异 576
活性代谢物 577
毒性以外的研究 578
参考文献 579
第32章 生物技术产品和大分子物质开发过程中的药动学和药效学因素 581
引言 581
单克隆抗体 582
大分子物质的检测 585
大分子的种间类推:在人类中的预测 585
大分子的药动学特征 588
内源性浓度 588
吸收 590
分布 592
代谢 594
肾脏排泄 596
稀少样本和群体动力学方法的应用 599
药效动力学 600
模型 601
给药方案依赖性 604
参考文献 605
第33章 临床药物研究计划的设计 611
引言 611
临床研究计划的分期、规模和范围 611
全球范围内的发展 612
药物临床研究的分期 612
药物临床研究所需的时间和费用:一个不断变化的蓝图 613
临床药物研究计划中监管的作用 614
临床药物研究的目标和目的 616
目标1:临床药理学和药物计量学 616
目标2:安全性 617
目标3:活性 617
目标4:有效性 617
目标5:差异性 617
目标6:为NDA/BLA递交成功所做的准备 617
目标7:市场扩大和上市后监察 617
药物开发的关键性模式 618
标签驱动、问题主导的临床药物研究计划模式 618
差异性模式 618
药物作用反应疗效获益模式 619
探索与确认模式 619
决策模式 619
淘汰越早越划算(Fail Early/Fail Cheaply)模式 621
临床药物开发的决策要点 621
哪种疾病状态? 621
差异性的目标是什么? 623
新药对于FIH试验是否具有合理的安全性? 623
FIH实验的初始剂量 624
是否已获得临床作用的机制验证和概念验证? 624
是否对剂量、给药方案和患者人群进行了说明? 625
新药在上市后能否继续发展? 625
临床开发方案是否能通过审批? 625
了解当代临床药物开发 627
课程和其他教育机会 627
把失败的临床药物开发方案作为学习的范例 627
参考文献 628
第34章 美国食品药品监督管理局(FDA)在指导药物开发中的作用 631
FDA为什么参与药物开发? 632
FDA何时参与药物开发? 633
FDA如何指导药物开发? 634
FDA指导什么? 636
参考文献 637
附录Ⅰ 拉普拉斯变换简表 639
附录Ⅱ 习题答案 641