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第一节　药物设计的历史与未来 1

第一章　药物设计概论 1

一、天然药物原始发现时期 2

二、天然活性物质发现时期 3

三、化学药物发展时期 3

四、药物分子定量设计时期 4

五、药物分子模拟设计时期 5

六、21世纪药物设计技术的展望 6

第二节　药物设计的任务与方法 6

二、计算机辅助药物分子设计法 8

一、药物经验设计法 8

第三节　药物设计的程序与技术 10

一、治疗病种的选择 11

二、药物作用靶的确证与选择 13

三、生物学评价模型的建立与选择 17

四、先导化合物的发现与设计 20

五、先导化合物的优化设计 34

六、候选药物选定 41

七、新药开发研究 42

第一节　药物的生物转运原理 46

一、药物作用的体内过程 46

第二章　药物设计的基本原理 46

二、生物膜的结构与性质 47

三、药物的生物转运机制 48

四、影响药物生物利用度的因素 50

第二节　药物-靶相互作用原理 51

一、药物-靶相互作用的理论 52

二、药物-靶相互作用的类型 54

三、基于药物-靶相互作用的药物设计 58

第三节　药物代谢动力学原理 64

一、药物代谢过程 65

二、药物代谢与药物设计 70

第四节　前药设计原理 75

一、前药的基本概念 75

二、前药设计原则 76

三、前药设计方法 76

四、前药的应用 82

第五节　软药设计原理 95

一、软药概述 95

二、软类似物的设计 97

三、基于无活性代谢物的软药设计 100

四、基于活性代谢物的软药设计 106

五、前-软药的设计 107

六、计算机辅助软药设计 108

第六节　生物电子等排原理 109

一、生物电子等排的基本概念 109

二、生物电子等排的分类 110

三、经典的生物电子等排 112

四、非经典的生物电子等排 120

第七节　代谢拮抗原理 127

一、核苷酸的生物合成与抗代谢物的设计 127

二、蛋白质的生物合成与蛋白质生物合成抑制剂的设计 135

第八节　结构-活性关系原理 138

一、基团变化对活性的影响 139

二、药效团、药动团和毒性基团 142

三、药效构象 145

四、立体因素对活性的影响 146

第三章　作用于酶的药物设计 155

第一节　酶的作用机制 156

一、酶促反应过渡态 157

二、基元催化反应 157

三、辅助因子 160

四、结合作用 160

第二节　酶的活性部位及底物与靶酶的结合方式 161

一、酶的活性部位 161

二、底物与靶酶的结合方式 162

三、酶促反应动力学 164

第三节　酶的调控 165

第四节　同工酶 167

第五节　酶抑制剂的合理设计 168

一、抗菌的酶抑制剂 168

二、抗病毒的酶抑制剂 169

三、体内自身酶类的抑制剂 172

第四章　作用于受体的药物设计 185

第一节　受体的概念及基本特征 185

一、受体研究的发展简史 185

三、受体的分类 186

二、受体的概念和基本特征 186

四、受体的结构与功能 188

五、受体激活 196

第二节　受体的主要信号转导途径 198

一、跨膜信号转导途径 198

二、配体门控离子通道受体信号转导途径 199

三、G-蛋白偶联受体信号转导途径 200

四、酶偶联受体介导的信号转导途径 209

五、胞内受体介导的信号转导 215

六、细胞信号转导障碍与疾病 216

一、直接作用激动剂 217

第三节　作用于受体药物的分类与设计 217

二、间接作用激动剂 218

三、直接作用拮抗剂 218

四、间接作用的拮抗剂 219

五、作用于受体药物的筛选技术 219

第四节　作用于受体的激动剂设计 222

一、过氧化物酶体增殖剂活化受体激动剂的设计 222

二、阿片类受体亚型激动剂的设计 227

三、维甲酸受体激动剂的设计 229

四、5-羟色胺受体激动剂的设计 231

五、β肾上腺素受体亚型激动剂的设计 233

六、促黑皮质素受体激动剂的设计 237

七、胆囊收缩素受体激动剂的设计 238

八、组胺H3受体激动剂的设计 239

第五节　作用于受体的拮抗剂设计 240

一、作用于表皮生长因子受体的拮抗剂设计 240

二、半胱氨酰白三烯受体拮抗剂的设计 242

三、辣椒素受体拮抗剂的设计 244

四、Ⅱa/Ⅲb糖蛋白受体拮抗剂的设计 248

五、趋化因子受体拮抗剂的设计 249

六、作用于谷氨酸受体亚型的拮抗剂设计 250

七、血管紧张素受体亚型拮抗剂的设计 253

一、核酸的化学结构 259

第五章　作用于核酸的药物设计 259

第一节 DNA与RNA 259

二、DNA的结构和功能 262

三、RNA的结构和功能 266

第二节　作用于RNA的药物设计 268

一、反义寡核苷酸 269

二、多肽核酸 277

三、酶性核酸 278

第三节　作用于DNA的药物设计 282

一、药物小分子与DNA的相互作用 282

二、三链DNA 290

第四节　影响核苷酸生物合成的药物设计 292

一、核苷酸生物合成抑制剂 292

二、设计实例 296

第六章　基于内源性活性调节物质的药物设计 300

第一节　机体内的信息传递与内源性活性调节物质 300

一、内源性生物活性调节物质 300

二、内源性生物活性调节物质的分子作用机制 303

第二节　以内源性含氮调节物质相关受体为靶的药物设计 305

一、内源性含氮调节物质与相关受体作用机制 305

二、以内源性含氮调节物质相关受体为靶的药物设计实例 308

三、调节第二、三信使的药物设计 311

第三节　甾体类内源性活性调节物质相关的药物设计 313

一、甾体类内源性活性调节物质及其生物合成 313

二、甾体类内源性活性调节物质的作用机制 315

三、激素受体的选择性结合和相关酶抑制剂的设计 317

四、基因激活内源性物质相关的药物设计 320

第四节　内源性生物活性肽及其在药物设计中的应用 321

一、内源性生物活性肽 321

二、模拟肽学在药物设计中的应用 324

三、多肽的构效关系研究方法 327

一、前列腺素类药物设计 328

第五节　其他内源性生物活性调节物质的类似物设计 328

四、组合肽库 328

二、维甲酸类药物设计 331

三、一氧化氮的研究进展 333

四、影响白三烯和血栓素作用的药物 334

第七章　药物代谢动力学的优化设计 339

第一节　药物设计中的药物代谢动力学 339

一、化学稳定性 339

二、代谢稳定性 339

三、亲水／疏水平衡 341

四、离子化 341

六、氢键作用的数目 342

五、分子大小 342

第二节　基于转运及代谢的设计 343

一、溶解性及膜渗透性的设计 343

二、抗水解及抗代谢的设计 346

三、易于代谢的设计 349

四、靶向药物的设计 351

五、降低毒副作用的设计 352

六、代谢激活 353

第八章　定量构效关系在药物设计中的应用 355

第一节　药物定量构效关系发展简史 355

一、二维定量构效关系 356

二、三维定量构效关系 358

三、多维定量构效关系 359

第二节　QSAR的生物活性变量 360

一、QSAR生物活性变量的类型 360

二、剂量-反应关系 361

三、统计学方法——线性回归分析 362

四、化合物的选择方法 364

第三节　QSAR研究的理化参数 366

一、电性参数 366

二、疏水性参数 370

三、立体参数 372

第四节　经典QSAR模型 374

一、Hansch模型 374

四、指示变量 374

二、Free-Wilson模型 377

三、其他QSAR模型 377

四、QSAR应用实例 378

第五节　三维定量构效关系研究 387

一、化合物和受体三维构象的生成及优化 388

二、基于配体结构的3D-QSAR研究 392

三、基于受体结构的3D-QSAR研究 403

一、四维定量构效关系 405

第六节　从三维到六维定量构效关系 405

二、五维定量构效关系 409

三、六维定量构效关系 413

第九章　计算机辅助药物分子设计 415

第一节　分子模拟计算方法与构象分析 415

一、分子模拟计算方法 415

二、构象分析方法与活性构象 425

第二节　基于配体的药物设计——药效团模型方法 427

一、药效团模型的表达 428

二、药效团构建的基本步骤 431

三、药效团构建的主要方法 432

四、基于药效团模型的数据库搜寻 433

五、药效团模型方法的应用实例 435

第三节　生物大分子三维结构的测定和预测 436

一、靶分子三维结构的获得 437

二、活性位点功能残基的识别 445

第四节　分子对接技术与虚拟高通量筛选 447

一、分子对接技术 448

二、虚拟筛选 454

第五节　全新药物设计 457

一、全新药物设计的原理 457

二、全新药物设计的方法 458

三、全新药物设计的应用实例 464

四、全新药物设计方法展望 466

第六节　药代动力学和毒理学性质的计算机辅助预测 466

一、药代动力学特征的预测 467

二、化合物毒性的预测 472

第十章　组合化学技术在药物设计中的应用 479

第一节　组合化学技术 479

一、组合化学简介 479

二、固相组合合成技术的发展 483

三、液相组合合成技术的发展 489

一、组合库的基本构建策略 491

第二节　组合库设计策略 491

二、组合库设计策略的发展 492

三、主题库的概述 494

四、动态组合化学库 495

第三节　组合化学在寻找和优化药物先导化合物中的应用 498

一、新的活性先导化合物和候选药物的发现 498

二、虚拟组合库 500

三、组合库的虚拟筛选 501

第一节　高通量药物筛选技术概述 504

一、药物筛选方法与技术 504

第十一章　高通量筛选技术在药物设计中的应用 504

二、高通量药物筛选技术 507

第二节　高通量药物筛选技术的原理与过程 513

一、高通量药物筛选技术的基本原理 513

二、高通量药物筛选技术的基本过程 514

第三节　高通量药物筛选模型的建立 515

一、药物筛选模型的发展过程 515

二、高通量药物筛选模型的基本要求 516

三、高通量药物筛选模型类型 517

四、高通量药物筛选模型最新进展 518

一、高通量药物筛选数据的获得 519

第四节　高通量药物筛选数据分析与处理 519

二、高通量药物筛选数据的处理 522

第五节　样品库和样品信息数据库的建立与管理 523

一、样品和样品库的建立 524

二、样品和样品库管理 524

三、样品信息数据库 525

四、样品信息数据库建立、管理和应用 526

第六节　化合物库的高通量药物筛选发现先导化合物实例 527

一、多品种随机筛选发现先导化合物 527

二、主题库筛选发现先导化合物 529

三、化合物库集中筛选发现先导化合物 531

第七节　高通量药物筛选技术与中药现代化研究 533

一、中药活性成分的研究 533

二、中药有效部位的研究 534

三、中药作用机制研究 535

四、中药复方研究 535

五、中药大规模筛选和分类学研究 538

第八节　高通量药物筛选技术在海洋药物研究中的应用 538

一、海洋生物样品库和化合物库的建立 538

二、海洋生物活性成分的高通量筛选 539

第十二章　抗肿瘤药物设计 545

第一节　直接作用于DNA的药物设计 545

一、三氮烯类化合物的设计 546

二、亚硝基脲类化合物的设计 548

三、铂铬合物的设计 550

第二节　DNA拓扑异构酶抑制剂的设计 568

一、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的设计 568

二、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的设计 571

第三节　血管生成抑制剂的设计 582

一、血管内皮细胞生长因子受体抑制剂的研究 582

二、基质金属蛋白酶抑制剂研究 589

第四节　作用于微管蛋白的药物设计 594

一、微管的结构与功能 594

二、稳定微管的药物 595

三、抑制微管聚合的药物 597

第十三章　抗感染药物设计 601

第一节　抗病毒药物设计 601

一、病毒和病毒的增殖 601

二、病毒逆转录酶抑制剂的设计 602

三、病毒蛋白酶抑制剂的设计 610

四、病毒整合酶抑制剂的设计 615

五、以神经氨酸酶为靶点的抗流感病毒药物设计 619

第二节　抗菌药物设计 622

一、β-内酰胺类抗生素药物设计 622

二、喹诺酮类抗菌药物设计 636

第三节　抗真菌药物设计 641

一、常用抗真菌药物的类型及构效关系 642

二、基于靶酶的抗真菌药物设计 645

三、其他抗真菌药物设计 649

四、抗真菌药物设计的发展前景 651

第十四章　心血管治疗药物设计 656

第一节　基于离子通道的药物设计 656

一、钙通道拮抗剂的设计 656

二、钾通道开放剂的设计 658

一、HMG-CoA还原酶抑制剂的设计 663

第二节　基于靶酶的药物设计 663

二、血管紧张素转化酶抑制剂的设计 673

三、乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计 684

第三节　基于其他靶点的药物设计 688

一、Ⅱb/Ⅲa糖蛋白受体拮抗剂的设计 688

二、内皮素拮抗剂的设计 689

三、肾素拟肽抑制剂的设计 691

四、凝血酶抑制剂的设计 696

第十五章　基因工程技术在药物设计中的应用 699

第一节　基因工程的基本过程 700

一、基因工程的基本概念 700

第二节　蛋白质药物的改造设计 701

二、基因工程操作流程 701

二、突变的方法 702

一、对蛋白质改造的基本规律 702

三、几种蛋白质药物的设计 707

第三节　小分子生物药物的设计 711

一、组合生物合成 711

二、组合生物合成的设计 712

三、组合生物合成的展望 718

第四节　产生杂合抗生素 719

一、生物合成途径中某个酶基因的突变 719

二、在生物合成途径中引入一个酶基因 719

一、多肽疫苗 720

第五节　多肽疫苗及基因疫苗 720

二、基因疫苗 721

第六节　利用基因工程建立新药筛选模型 722

一、发现新的致病基因作为药物作用新靶点 722

二、建立新的活性筛选模型 722

第十六章　制剂设计 726

第一节　药物的理化性质与制剂设计 727

一、溶解度 727

二、油水分配系数 728

三、稳定性 729

一、胃肠道稳定性的影响 730

第二节　药物的生物药剂学性质对制剂设计的影响 730

二、体内吸收 731

三、体内分布 732

四、药物的代谢 732

五、药物的排泄 733

第三节　给药途径与药效的关系 734

一、经胃肠道给药 734

二、非胃肠道给药 736

第四节 口服药物制剂的溶出度与生物利用度 739

一、药物的溶出度与药物的生物药剂学分类 739

二、提高药物溶出度的方法 740

第五节　缓释与控释制剂的设计 743

一、缓、控释制剂的含义及特点 743

二、缓、控释制剂的释药原理 745

三、缓、控释制剂的设计 745

第六节　靶向给药制剂的设计 746

一、靶向制剂的定义及分类 746

二、靶向制剂的剂型及特点 747

三、靶向制剂的设计 748

中文索引 750

英文索引 750