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目录 1

第1章　绪论 1

1.1　药物的基本属性 1

1.2　药物与机体的相互作用 3

1.2.1　药剂相 4

1.2.2　药代动力相 4

1.2.3　药效相 5

1.3　新药的研究与开发 5

1.3.1　新药的研究阶段 5

1.3.2　新药的开发阶段 9

1.4　药物发展简史 10

1.4.1　以天然产物为主的发现时期 10

1.4.2　以合成药物为主的发展时期 11

1.4.3　药物分子设计时期 13

1.4.4　后基因组时代的药物分子设计 16

1.5　结语 18

参考文献 19

第2章　药物作用的基本原理和相关知识 20

2.1　药物-受体的相互作用 20

2.1.1　影响焓变的相互作用 21

2.1.2　影响熵变的药物-受体相互作用 23

2.1.3　药物-受体结合的热力学 25

2.2　分子力学 25

2.2.1　力学效应 26

2.2.2　化学效应 28

2.3　分子动力学 29

2.2.3　原子类型 29

2.4　酶抑制剂 31

2.4.1　酶反应的特点 31

2.4.2　药物抑制的靶酶 32

2.4.3　酶抑制剂的作用环节 36

2.4.4　酶抑制剂分类 38

2.5　作用于受体的药物 43

2.5.1　受体的结构与分类 43

2.5.2　作用于受体靶标的药物——受体调节剂 46

2.5.3　配体-受体相互作用的动力学分析 48

2.5.4　受体结合实验 49

2.5.5　药物-受体的相互作用 50

2.6.1　离子通道的基本特征 51

2.6　作用于离子通道的药物 51

2.6.2　离子通道调节剂 52

2.7　核酸 52

2.7.1　核酸的基本结构 52

2.7.2　作用于核酸的药物 53

参考文献 53

第3章　分子的多样性——先导物的发现与优化 55

3.1　分子的多样性 55

3.1.1　分子多样性的表示方法 55

3.1.2　药物分子的结构多样性的生物学基础 57

3.2　天然生物活性物质——次级代谢产物 59

3.2.1　天然产物的防御和繁衍机制 59

3.2.2　次级代谢产物及其结构修饰 61

3.3　组合化学 73

3.3.1　组合化学的一般概念 73

3.3.2　组合化学原理 74

3.3.3　组合合成方法 75

3.3.4　以天然产物为模板合成化合物库 80

3.4　组合生物合成 85

3.4.1　原理 85

3.4.2　聚酮 86

3.4.3　肽类 88

3.4.4　其他 90

3.5　组合生物催化 91

3.5.1　原理 91

3.5.2　天然产物库 91

3.5.3　生物催化用于组合化学 95

3.6.1　基于受体结构设计组合库 97

3.6　虚拟筛选 97

3.6.2　组合库的设计 99

3.6.3　定向库 101

3.6.4　基于知识的化合物库 101

3.7　动态组合化学 106

3.7.1　一般原理 106

3.7.2　动态库的构建 107

3.7.3　举例 108

3.8　多组分反应 112

3.8.1　原理 112

3.8.2　多组分反应的特点和在合成上的优势 113

3.8.3　重要的多组分反应 115

3.8.4　多组分反应在新药研究中的应用 117

3.8.5　发现新的多组分反应的策略 118

参考文献 121

4.1　分子识别与相互作用 128

第4章　分子的互补性——先导物的发现与优化 128

4.1.1　静电作用能 129

4.1.2　立体作用 131

4.1.3　疏水作用 132

4.1.4　蛋白质-配体相互作用中的溶剂作用 133

4.2　药物-受体相互作用的基团贡献 134

4.2.1　基团贡献的加和性 134

4.2.2　平均结合能 135

4.3　药物-受体相互作用及其原理 135

4.3.1　锁-钥学说 135

4.3.2　诱导契合学说 136

4.3.3　受体构象群的稳定化——受体-选择模型 136

4.4.1　基本概念 140

4.4　基于受体结构的分子设计 140

4.4.2　基于数据库搜寻的分子设计 147

4.4.3　全新药物分子设计 160

4.4.4　基于受体结构的组合化学库的设计 178

4.5　基于代谢产物的药物分子设计 180

4.5.1　引言 180

4.5.2　细胞色素P450 182

4.5.3　化学结构与氧化代谢的关系 183

4.5.4　基于代谢活化的分子设计 184

4.5.5　前药 186

4.5.6　利用载体分子内反应的前药 193

4.5.7　利用酶反应或特异性结合作用设计前药 197

4.5.8　逆代谢药物设计——软药 199

4.6.1　结构互补性——抗体-抗原的相互作用 209

4.6　抗体药物 209

4.6.2　单克隆抗体药物 213

4.6.3　用作药物转释载体的单克隆抗体 216

4.6.4　基于单克隆抗体结构的分子设计 219

4.6.5　抗体导向酶催化前药疗法 222

4.7　高分子药物和高分子前药 229

4.7.1　引言 229

4.7.2　聚乙二醇化 229

4.7.3　HPMA共聚物作骨架 233

4.7.4　可生物降解的聚天然氨基酸 235

4.7.5　部位特异性高分子药物 235

4.8.1　基本原理 236

4.8　基于片断的先导化合物的发现 236

4.8.2　基于片断发现先导物的方法 237

4.9　手性药物 246

4.9.1　一般概念 247

4.9.2　手性药物的药代动力学 251

4.9.3　手性药物的药效学 258

参考文献 261

第5章　分子的相似性——先导物的发现与优化 276

5.1　分子的相似性 276

5.1.1　分子相似性的定义和内容 276

5.1.2　药物分子设计中的相似性原理和方法 277

5.2　同系物、不饱和性、合环和开环 279

5.2.1　同系物 279

5.2.2　不饱和键 284

5.2.3　合环与开环 287

5.3　生物电子等排 292

5.3.1　电子等排的一般概念 292

5.3.2　一价基团的电子等排体 293

5.3.3　二价基团的电子等排体 303

5.3.4　三价原子或基团的电子等排体 305

5.3.5　四取代原子的电子等排体 307

5.3.6　环与非环的电子等排体 308

5.3.7　Topliss决策法 311

5.4　过渡态类似物 315

5.4.1　原理 315

5.4.2　举例 315

5.5　酶自杀性底物 325

5.5.1　氨己烯酸和加巴苦林 325

5.5.2　依氟鸟氨酸 326

5.5.3　克拉维酸和舒巴克坦 328

5.5.4　司来吉兰 329

5.5.5　非那雄胺 330

5.5.6　谷胱甘肽S-转移酶抑制剂 331

5.6　肽模拟物 332

5.6.1　肽类化合物的结构特征 332

5.6.2　肽模拟物 336

5.6.3　构象限制 337

5.6.4　非肽结构的肽模拟物 364

5.7　药效团 372

5.7.1　一般概念 372

5.7.2　药效团的表达方法 373

5.7.3　基于受体结合特征确定药效团——神经氨酸酶抑制剂 383

5.8.1　基本概念 384

5.8　优势结构 384

5.8.2　优势结构的特征 385

5.8.3　内源性物质的优势结构 390

5.9　基于配体分子的药物设计 405

5.9.1　组胺H2受体拮抗剂 405

5.9.2　5-羟色胺受体调节剂 406

5.9.3 Ⅱb/Ⅲa糖蛋白受体拮抗剂 407

5.9.4　白三烯受体拮抗剂 409

5.9.5　P物质拮抗剂 410

5.9.6　维甲类化合物 411

5.9.7　甲氨蝶呤 413

5.10　挛药 414

5.10.1　同挛药物 414

5.10.2　异挛药物 415

参考文献 417

第6章　分子的相似性和互补性交汇——定量构效关系 436

6.1　二维定量构效关系 437

6.1.1　二维定量构效关系的基本原理 438

6.1.2　生物活性表示法 438

6.4.4　分子连接性在QSAR分析中的应用 438

6.2　二维定量构效关系模型——Hansch-藤田超热力学分析 439

6.2.1　线性自由能相关参数 440

6.2.2　首批化合物的合成和Hansch-藤田分析的要点 458

6.2.3　Hansch-藤田分析用于药物分子设计的实例 460

6.2.4　比较定量构效关系 468

6.3　Free-Wilson模型 470

6.3.1　经典的Free-Wilson模型 470

6.3.2　Fujita-Ban改良模型 475

6.4　分子连接性方法 477

6.3.3　Free-Wilson模型与Hansch-藤田方法的异同 477

6.4.1　原子的支化值——点价 478

6.4.2　分子连接性指数的计算 480

6.4.3　分子连接性指数的物理化学意义 483

6.4.5　分子连接性指数与Hansch-藤田分析的关系 484

6.5　三维定量构效关系 484

6.5.1　三维定量构效关系的一般特征 485

6.5.2　三维定量构效关系分析法 491

6.5.3　举例 498

6.6　全息定量构效关系 504

6.6.1　分子全息的生成 504

6.6.2　HQSAR模型表示法 505

6.6.3　举例 505

参考文献 506

第7章　药物分子设计的整合性 510

7.1　新药创制的价值链 510

7.2　结构优化 511

7.3　分子设计策略的整合性 511

7.3.1　药学性质的优化 512

7.3.2　药代动力学性质的优化 513

7.3.3　药效学性质的优化 514

7.3.4　安全性评价 515

7.3.5　虚拟筛选 515

7.4　分子设计方法的整合性 516

参考文献 517

附录药物化学名词 519

索引 526

后记 539