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第一章 概论 1

一、硫和SO2的生物学意义 1

二、硫循环与人为干预 2

（一）硫循环 3

（二）人类活动对硫循环的干预：SO2对大气环境的污染 4

三、SO2生物学研究及其历程：从毒理学到生理学 5

（一）SO2及其衍生物毒理学研究及历程 5

1．流行病学研究与急性毒性评价阶段 5

2．细胞毒理学与细胞遗传毒理学研究阶段 5

3．生物化学与分子毒理学研究阶段 6

4．功能毒理学研究方面 7

（二）SO2生理学研究及其历程 8

1．内源性SO2生物合成的研究 8

2．内源性SO2生物合成调节的研究 10

3．内源性SO2的生理浓度和合成细胞类型的研究 10

4．内源性SO2的失活过程及其机理的研究 11

5．亚硫酸钠和亚硫酸氢钠混合液被作为“SO2供体”的误区 11

6．内源性SO2生理作用的研究 12

（三）SO2病理生理学研究及其历程 16

1．SO2与肺损伤 16

2．SO2与中性粒细胞 18

3．SO2与应激 19

4．其他 19

四、SO2衍生物病理生理学与生理学研究概况 19

（一）SO2衍生物与SO2的生物学作用比较 20

（二）SO2衍生物对细胞离子通道的生理效应 20

（三）SO2衍生物对中性粒细胞功能的影响 21

（四）SO2衍生物对心血管功能的效应 21

（五）SO2衍生物对多种器官的生物化学与分子生物学效应 22

（六）其他 23

五、展望 23

第二章 二氧化硫的物理与化学性质 26

一、SO2的物理性质 26

（一）SO2在水中的分子形态与性质 26

1．SO2在水中的溶解度 26

2．SO2在水中的分子形态与性质 27

（二）SO2在有机溶剂中的溶解度及分子形态 29

1．SO2在有机溶剂中的溶解度 29

2．SO2在有机溶剂中的分子形态 30

（三）SO2的脂／水分配系数 31

二、SO2的化学性质 31

（一）SO2与水的反应 32

（二）SO2与碱性物质的反应 32

（三）SO2的氧化性 33

（四）SO2产生ROS引起生物氧化反应 33

（五）SO2的还原性——与氧反应 33

（六）SO2的还原性——与其他化学物的反应 34

（七）SO2与有机物的反应 35

（八）SO2与有机色素反应生成无色化合物 35

（九）SO2与NO的反应 35

三、SO2衍生物亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的化学性质 35

（一）SO2衍生物的生成反应 36

（二）SO2衍生物水溶液的光谱特征 36

（三）SO2衍生物与酸的反应 37

（四）SO2衍生物对有机分子的磺化作用 37

（五）SO2衍生物与细胞内小分子化学物的反应 37

（六）SO2衍生物的硫解反应 38

（七）SO2衍生物对蛋白巯基的磺化作用 38

（八）SO2衍生物与核酸反应 38

1．胞嘧啶的脱氨基反应 38

2．转氨基作用——蛋白质与核酸交联 39

3．尿嘧啶和胸腺嘧啶的加合 39

4．自由基反应 40

（九）SO2衍生物产生ROS引起生物氧化反应 41

（十）SO2衍生物的氧化还原性质 41

（十一）亚硫酸盐加热的分解反应 42

四、“SO2供体”和研究模式 42

（一）亚硫酸钠与亚硫酸氢钠中性混合液作为研究模式 43

（二）高纯度SO2气体用作“SO2供体” 44

1．外源性SO2毒理学研究——SO2动式吸入染毒 44

2．内源性SO2生理学研究——将SO2直接作用于生物组织 44

（三）SO2生理盐水溶液用作“SO2供体” 45

（四）SO2有机溶液用作“SO2供体” 46

（五）亚硫酸氢钠作为“SO2供体” 46

（六）焦亚硫酸钠作为“SO2供体” 49

（七）结论与展望 51

第三章 二氧化硫的一般毒性与流行病学 54

一、SO2的一般毒性 54

（一）SO2对动物的急性与慢性毒性作用 54

1．SO2短期暴露 54

2．SO2长期暴露 55

（二）SO2对人的急性与慢性毒性作用 55

1．SO2急性毒性作用 55

2．SO2慢性毒性作用 56

二、SO2流行病学 57

（一）SO2对死亡率的影响 57

（二）SO2对呼吸系统健康影响的流行病学研究 59

（三）SO2对心血管系统健康影响的流行病学研究 61

（四）SO2对其他健康问题的流行病学研究与展望 62

第四章 二氧化硫的吸收与体内转化 63

一、SO2通过生物膜的方式 63

二、SO2在机体内的转运 64

（一）吸收 64

1．经呼吸道吸收 64

2．经消化道吸收 64

3．经皮肤吸收 65

（二）分布 65

（三）排泄 65

三、SO2的生物转化 66

第五章 二氧化硫及其衍生物细胞毒理学 68

一、SO2衍生物对细胞存活率和细胞周期的影响 68

（一）SO2衍生物对细胞存活率的影响 68

（二）SO2衍生物对细胞周期的影响 69

二、SO2对线粒体和细胞膜的影响 70

（一）SO2对线粒体的损伤作用 70

（二）SO2对细胞膜流动性和通透性的影响 70

1．SO2对大鼠肺泡巨噬细胞膜流动性和酶活性的影响 70

2．SO2对细胞膜通透性的影响 71

三、SO2吸入对小鼠不同脏器超微结构的影响 73

（一）SO2吸入对小鼠肺超微结构的影响 74

（二）SO2吸入对小鼠肝脏超微结构的影响 75

（三）SO2吸入对小鼠脾脏超微结构的影响 77

（四）SO2吸入对小鼠睾丸超微结构的影响 78

（五）SO2吸入对小鼠脑超微结构的影响 81

（六）SO2吸入对小鼠心脏超微结构的影响 82

（七）SO2吸入对小鼠肾脏超微结构的影响 83

第六章 二氧化硫及其衍生物细胞遗传毒理学 86

一、SO2细胞遗传毒理学效应 86

（一）SO2接触工人外周血淋巴细胞遗传毒理学效应 86

1．染色体畸变 86

2．微核 87

3．姊妹染色单体互换 88

（二）SO2吸入对小鼠骨髓细胞遗传毒理学效应 88

1．染色体畸变 89

2．微核 89

3．SO2对乌拉坦诱发微核的抑制作用 89

（三）内源性SO2细胞遗传毒理学研究的意义 90

二、SO2衍生物细胞遗传毒理学效应 90

（一）SO2衍生物对人血淋巴细胞遗传毒理学效应 91

1．染色体畸变 91

2．微核 91

3．姊妹染色单体互换 91

4．SO2对细胞分裂指数和分裂周期的影响 91

5．硫酸钠与细胞遗传学效应 92

（二）SO2衍生物对小鼠骨髓细胞微核的诱发效应 92

1．微核 92

2．SO2衍生物对环磷酰胺（CP）诱发微核的影响 92

3．SO2衍生物对丝裂霉素C（MMC）诱发微核的影响 93

（三）SO2衍生物对CHL细胞染色体畸变、微核的诱发效应 93

1．染色体畸变 93

2．微核 94

（四）SO2衍生物的生物学作用研究的意义 94

三、沙棘油对SO2细胞遗传毒性的防护作用 95

第七章 二氧化硫及其衍生物致突变、致畸变、致癌变作用 96

一、SO2及其衍生物的致突变作用 96

（一）微生物试验 96

1．Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验） 96

2．酵母菌突变 96

3．大肠杆菌突变 97

4．噬菌体突变 97

（二）体外培养的哺乳动物细胞致突变实验 98

1．细胞突变 98

2．gpt基因缺失突变 98

3．gpt基因非缺失（移码）突变 99

二、SO2及其衍生物的致畸变作用 100

（一）精子毒性 100

（二）胚胎毒性 100

（三）胎儿毒性 102

三、SO2及其衍生物的致癌变作用 103

（一）小鼠致癌研究 103

（二）大鼠致癌研究 104

（三）SO2及其衍生物对癌基因表达的影响 104

1．SO2对大鼠肝脏组织癌基因表达的影响 104

2．SO2对大鼠肺组织癌基因表达的影响 106

3．SO2衍生物对培养的人支气管上皮细胞癌基因表达的影响 107

4．SO2及其衍生物调节癌基因表达的生物学意义 108

四、SO2与其他物质的联合致突变、致癌变作用 110

（一）SO2与苯并（a）芘联合作用 110

1．对癌基因表达的影响 110

2．呼吸道肿瘤的诱发 110

3．辅致突变作用 111

（二）SO2与UV联合作用 111

（三）SO2与MNNG联合作用 111

第八章 二氧化硫及其衍生物的脂质过氧化作用 112

一、概述 112

二、SO2及其衍生物的脂质过氧化效应 114

（一）SO2的脂质过氧化效应 114

1．SO2对小鼠不同器官组织的脂质过氧化效应 114

2．SO2对大鼠血红细胞的脂质过氧化效应 121

（二）SO2衍生物的脂质过氧化效应 122

（三）SO2及其衍生物诱发脂质过氧化效应的机制 122

1．SO2及其衍生物在体内代谢产生ROS 122

2．抗氧化防御功能受损伤 123

3．自由基损伤学说 124

三、对SO2及其衍生物脂质过氧化损伤的防护作用 125

（一）Vc 125

（二）沙棘油 125

第九章 二氧化硫及其衍生物致蛋白质氧化损伤与蛋白质-DNA交联 126

一、SO2及其衍生物致蛋白质氧化损伤 126

（一）概述 126

（二）SO2及其衍生物对蛋白质羰基含量的影响 128

1．SO2衍生物对多种器官蛋白质的氧化损伤作用 128

2．SO2吸入对多种器官蛋白质的氧化损伤作用 130

3．蛋白质氧化损伤与脂质过氧化比较 131

二、SO2吸入致DNA-蛋白质交联作用 132

（一）概述 132

（二）SO2对多种器官致DNA-蛋白质交联 133

三、SO2或其衍生物与蛋白质的化学反应 134

（一）概述 134

（二）SO2或其衍生物与小牛血清白蛋白的化学反应 136

第十章 二氧化硫及其衍生物的DNA损伤作用 140

一、SO2对细胞DNA的损伤作用 140

（一）整体动物实验——SO2动式吸入 141

1．对肺细胞核DNA的损伤作用 141

2．对肺泡巨噬细胞核DNA的损伤作用 143

3．对脑细胞核DNA的损伤作用 143

4．对睾丸细胞核DNA的损伤作用 143

5．对其他组织细胞核DNA的损伤作用 144

（二）离体细胞实验 144

（三）SO2诱发细胞核DNA损伤的机制 144

二、SO2衍生物对细胞核DNA的损伤作用 145

（一）对肺细胞核DNA的损伤作用 146

（二）对心脏细胞核DNA的损伤作用 147

（三）对脑细胞核DNA的损伤作用 148

（四）对海马神经元细胞核DNA的损伤作用 148

（五）对肝脏细胞核DNA的损伤作用 149

（六）对胃细胞核DNA的损伤作用 149

（七）对脾脏细胞核DNA的损伤作用 150

（八）对其他组织细胞核DNA的损伤作用 150

三、SO2与铅联合染毒对哺乳动物细胞核DNA的损伤作用 150

四、有关SO2致DNA损伤的其他研究 151

（一）DNA凝胶电泳实验 151

（二）DNA链断裂3′-OH末端检测 153

（三）DNA与蛋白质交联 153

第十一章 二氧化硫及其衍生物对基因表达的作用 154

一、SO2对大鼠肺基因表达谱的影响 154

（一）短期高浓度SO2吸入对大鼠肺基因表达谱的影响 154

1．引言 154

2．SO2导致参与线粒体电子转移过程的一些基因表达异常 157

3．SO2导致肌肉相关组分的一些基因表达下调 157

（二）长期低浓度SO2吸入对大鼠肺基因表达谱的影响 157

1．引言 157

2．SO2对脂肪酸代谢相关基因的影响 162

3．SO2对免疫相关基因的影响 162

4．SO2对氧化应激相关基因的影响 163

5．SO2对原癌基因及抑癌基因的影响 163

6．SO2对细胞外基质（ECM）相关基因的影响 163

（三）短期与长期SO2吸入对基因表达的不同作用 164

二、SO2对大鼠肝脏和肺细胞色素P450酶活性与基因表达的影响 164

（一）不同浓度SO2对P450的影响 165

1．引言 165

2．不同浓度SO2对肝脏微粒体P450含量的影响 165

3．不同浓度SO2对肝脏、肺微粒体几种P450酶活性和基因表达的影响 166

（二）SO2与B(a)P联合作用对P450的影响 168

1．引言 168

2．SO2与B(a)P联合作用对CYP1A1/2的基因表达及活性的影响 168

三、SO2及其衍生物对癌基因表达的影响 170

（一）SO2衍生物对培养的人支气管上皮细胞癌基因表达的影响 170

1．引言 170

2．SO2衍生物对BEP2D细胞c-fos、c-jun和c-myc表达的影响 171

3．SO2衍生物对BEP2D细胞K-ras和p53表达的影响 171

4．SO2衍生物对BEP2D细胞p16和Rb表达的影响 173

（二）SO2与B(a)P联合作用对大鼠肝脏和肺中癌基因表达的影响 174

1．引言 174

2．SO2和B(a)P对大鼠肝脏和肺c-fos、c-jun和c-myc表达的影响 175

3．SO2和B(a)P对大鼠肝脏和肺K-ras和p53表达的影响 175

4．SO2和B(a)P对大鼠肝脏和肺p16和Rb表达的影响 176

第十二章 二氧化硫及其衍生物与细胞凋亡 180

一、TUNEL实验 180

（一）SO2对肝脏细胞凋亡的诱导作用 181

（二）SO2对肺细胞凋亡的诱导作用 182

二、电镜观察 182

三、流式细胞仪检测 183

四、DNA凝胶电泳实验 184

五、SO2对凋亡酶活性的影响 184

六、SO2对细胞凋亡相关基因表达的影响 186

（一）SO2对大鼠肝脏、肺bcl-2表达的影响 187

（二）SO2对大鼠肝脏、肺bax表达的影响 190

（三）SO2对大鼠肝脏、肺p53表达的影响 191

（四）SO2对大鼠肝脏、肺cas pase-8表达的影响 191

（五）SO2对大鼠肝脏、肺cas pase-3表达的影响 192

（六）SO2对大鼠肝脏、肺cas pase-9表达的影响 192

七、结论 193

第十三章 二氧化硫与细胞因子 195

一、细胞因子与炎症反应 195

二、SO2对细胞因子的影响 197

（一）SO2与炎性细胞表达 197

（二）SO2与细胞因子 197

第十四章 二氧化硫及其衍生物对细胞离子通道的作用 200

一、SO2及其衍生物对大鼠海马CA1区神经元离子通道的影响 200

（一）焦亚硫酸钠对大鼠海马CA1区神经元离子通道的影响 201

1．钠离子通道 201

2．钾离子通道 205

（二）SO2衍生物对大鼠海马CA1区神经元离子通道的影响 206

1．钠离子通道 206

2．钾离子通道 207

二、SO2及其衍生物对大鼠背根神经元离子通道的影响 209

（一）焦亚硫酸钠对大鼠背根神经元离子通道的影响 209

1．钠离子通道 209

2．钾离子通道 212

3．钙离子通道 213

（二）SO2衍生物对大鼠背根神经元离子通道的影响 215

1．钠离子通道 215

2．钾离子通道 216

3．钙离子通道 217

三、SO2衍生物对大鼠心肌细胞离子通道的影响 218

（一）钠离子通道 219

1．SO2衍生物剂量依赖性地增大钠电流 219

2．SO2衍生物对钠电流电压依赖性激活的影响 219

3．SO2衍生物对钠电流失活的影响 220

4．SO2衍生物对钠电流失活恢复的影响 220

5．SO2衍生物对钠电流激活和失活时间动力学的影响 222

（二）钾离子通道 223

1．SO2衍生物对Ito的影响 223

2．SO2衍生物对IK1和IK的影响 223

3．SO2衍生物对Ito激活和失活过程的影响 223

4．SO2衍生物对Ito失活恢复的影响 224

5．SO2衍生物对Ito失活时间常数的影响 224

（三）钙离子通道 224

1．SO2衍生物剂量依赖性地增大L-型钙电流 224

2．SO2衍生物对L-型钙电流电压依赖性激活的影响 225

3．SO2衍生物对L-型钙电流稳态失活的影响 225

4．SO2衍生物对L-型钙电流失活恢复的影响 225

5．SO2衍生物对L-型钙电流失活时间常数的影响 225

（四）钠-钙交换 226

1．SO2衍生物对心肌细胞钠-钙交换电流的影响 226

2．SO2衍生物对心肌细胞内钙离子浓度的影响 226

第十五章 二氧化硫及其衍生物与哮喘相关基因表达 228

一、概述 228

（一）哮喘疾病及其特征 228

（二）SO2与哮喘 229

（三）哮喘相关基因 230

二、SO2对大鼠气道哮喘相关基因表达的影响 231

（一）SO2对大鼠肺和气管的病理学影响 231

（二）SO2对大鼠气道哮喘相关基因表达的影响 231

1．AHR与ICAM-1基因表达 232

2．黏液产生与MUC5AC基因表达 233

3．气道炎症反应 235

4．炎性细胞与凋亡相关基因表达 235

5．气道重塑 237

三、SO2衍生物对人支气管上皮细胞哮喘相关基因表达的影响 238

（一）不同浓度SO2衍生物对BEP2D细胞哮喘相关基因表达的影响 238

（二）SO2衍生物对BEP2D细胞哮喘相关基因表达的恢复时间效应的影响 241

第十六章 二氧化硫与信号转导 244

一、信号转导的概念 244

（一）概念 244

（二）信号转导系统的组成 245

1．信号 245

2．受体 246

3．信号转导途径 246

4．信号产生的生物学效应 247

（三）气体信号分子 247

二、SO2对细胞增殖相关信号转导途径的调节作用 248

三、SO2对炎症反应相关信号转导途径的调节作用 253

四、SO2对哮喘发生相关信号转导途径的调节作用 255

第十七章 二氧化硫对心血管功能的调节及其信号分子作用 256

一、引言 256

二、SO2及其衍生物的内源性合成与代谢 257

（一）SO2内源合成的普遍性 257

（二）SO2内源合成途径 258

（三）SO2生物活性的失活途径与亚硫酸盐氧化酶 259

（四）血管组织和血浆SO2的生理浓度 260

（五）血管组织合成SO2的细胞类型 261

（六）血管组织SO2内源合成的生理调节 262

三、SO2衍生物对心血管功能的影响及其机理 262

（一）SO2衍生物对大鼠血压的影响 262

（二）SO2衍生物对血管张力的影响及其机理 263

1．SO2衍生物诱发血管舒张的特征 263

2．SO2衍生物诱发血管舒张的机制及信号转导途径 266

3．SO2衍生物对血管收缩的抑制作用与钙离子通道 268

（三）SO2衍生物对心脏功能的影响及其机理 271

1．SO2衍生物对大鼠离体心脏的负性肌力作用及其机理 271

2．SO2衍生物对心脏功能的影响与信号转导途径 272

3．SO2衍生物对大鼠离体心脏的生物化学影响 274

四、SO2对血管张力的生理调节及信号分子作用 276

（一）SO2生理作用的研究模式 276

（二）SO2对大鼠血压的影响 277

1．气态SO2吸入对动物血压的影响 277

2．静脉注射SO2对大鼠血压的影响 277

（三）SO2对血管舒张作用的特征 278

（四）SO2诱发血管舒张的机制及其信号转导途径 280

1．SO2对血管舒张作用的离子通道机制 280

2．SO2引起血管舒张反应的信号转导途径 281

3．SO2对血管收缩的抑制作用与钙离子通道 285

五、SO2对心脏功能的生理调节作用及其机理 286

（一）心脏功能的研究模型 286

（二）SO2对心脏功能的生理调节作用及其机理 286

1．SO2对心脏的负性肌力作用 286

2．SO2对心脏功能的作用及其机理 287

3．SO2对心脏的生物化学作用 288

（三）SO2与其衍生物对心脏功能作用的比较研究 290

六、SO2作为内源性气体信号分子的理化特性与生理功能 291

第十八章 二氧化硫及其衍生物对神经系统的生物学作用 293

一、概述 293

二、SO2及其衍生物对脑组织的生物化学和分子毒理学效应 293

（一）SO2吸入对脑组织的生物化学和分子毒理学效应 293

（二）SO2衍生物对脑细胞DNA的损伤效应 295

三、SO2吸入对脑细胞超微结构的影响 295

四、SO2衍生物对神经元离子通道的生物学作用 296

五、SO2及其衍生物对背根神经元的作用和与痛觉的关系 297

（一）SO2与热痛觉过敏 297

（二）SO2衍生物对背根神经元细胞内钙离子水平和细胞凋亡的影响 298

（三）SO2衍生物对背根神经元疼痛相关性离子通道的作用 298

1．SO2衍生物对背根神经元钠离子通道的作用 299

2．SO2衍生物对背根神经元钙离子通道的作用 300

六、SO2与学习记忆功能 301

（一）SO2对大鼠海马CA1区神经元电活动的影响 301

（二）氧化应激对中枢神经系统功能的影响 302

（三）SO2对大鼠学习记忆能力的影响 302

七、展望：SO2是新型的神经细胞信号分子？ 302

第十九章 二氧化硫对植物的毒理学作用 304

一、概述 304

二、SO2对植物的毒性作用 304

（一）SO2对植物生长发育和产量、质量的影响 305

（二）SO2对植物生理生化的影响 306

1．SO2对酶及细胞膜透性的影响 306

2．SO2对植物的氧化胁迫效应 307

3．SO2对植物气孔运动的影响 308

4．SO2对植物光合作用的影响 308

5．SO2对植物呼吸作用的影响 308

（三）SO2对植物细胞超微结构的影响 309

（四）SO2对植物细胞分裂与染色体的影响 309

（五）SO2对植物细胞DNA的损伤作用 310

（六）SO2对植物的腐蚀作用 310

三、SO2对植物毒性作用的机理 311

四、SO2对植物毒性作用的影响因素 312

（一）SO2暴露浓度和时间 312

（二）植物的种类 313

（三）植物的发育时期 314

（四）环境条件 315

（五）SO2与其他污染物的复合作用 315

参考文献 317