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第一章 肿瘤分子流行病学概述 1

第一节 肿瘤分子流行病学发展简史 1

一、肿瘤分子流行病学的概念 2

二、肿瘤分子流行病学的发展 2

第二节 肿瘤发生发展的分子生物学基础 3

一、癌基因 3

二、抑癌基因 4

三、细胞周期调控和DNA损伤修复基因 5

第三节 肿瘤分子流行病学的主要研究内容 5

一、环境致癌物暴露的检测及评价 6

二、肿瘤遗传易感性研究 6

三、基因－环境交互作用 7

四、肿瘤诊断、治疗及预后生物标志物研究 8

第四节 肿瘤分子流行病学的应用 9

一、研究恶性肿瘤发生发展的环境暴露因素及其作用机制 9

二、评估个体易感性和确定肿瘤高危人群 9

三、建立合理、有效的预防策略 9

四、筛检及临床干预评价 10

第五节 肿瘤分子流行病学研究面临的问题及挑战 10

一、流行病学研究的设计问题 10

二、不同研究的异质性 11

三、生物标志物的转化应用 11

四、医学伦理学问题 12

第二章 分子流行病学研究设计 14

第一节 肿瘤分子流行病学常用的研究设计方法 14

一、病例－对照研究 15

二、队列研究 17

三、预后研究 18

四、基于家系的研究设计 20

五、其他研究设计 20

第二节 生物标本的采集及处理 21

一、肿瘤分子流行病学研究中常用的生物标本 21

二、生物样本的采集及存储 22

三、DNA、RNA及蛋白等的提取及制备 23

四、实验室检测技术 24

五、实验检测的质量控制 24

第三节 研究实施及资料分析 24

一、研究的实施步骤 24

二、样本含量的估算 25

三、传统的流行病学分析指标 25

四、基因多态性与疾病的关联研究分析 25

第三章 生物标志物检测技术 31

第一节 肿瘤蛋白标志物的检测技术 31

一、液相芯片技术 32

二、免疫标记技术 33

三、免疫组织化学技术 34

四、蛋白标志物－质谱检测 35

第二节 肿瘤核酸分子标志物的检测技术 36

一、实时定量PCR检测技术 38

二、DNA甲基化检测技术 39

三、基因芯片检测技术 41

四、变性高效液相色谱检测技术 41

五、原位杂交技术 42

六、SNP检测技术 43

七、DNA测序技术 45

第三节 小分子代谢物与代谢组学技术 48

第四节 展望 48

第四章 全基因组关联研究 51

第一节 全基因组关联研究背景和研究现状 52

第二节 全基因组关联研究流程 53

一、GWAS芯片高通量分型 53

二、数据的质量控制 54

三、数据关联分析 56

四、GWAS结果的验证 58

第三节 中国肿瘤全基因组关联研究现状 58

一、食管鳞状细胞癌GWAS 58

二、胰腺癌GWAS 60

三、肺癌GWAS 60

四、肝细胞癌GWAS 61

五、乳腺癌GWAS 62

六、其他肿瘤GWAS 62

第四节 研究展望——后全基因组关联研究 63

一、GWAS数据挖掘与验证 64

二、GWAS数据的Meta分析 64

三、交互作用分析 64

四、通路分析 65

五、SNP的功能研究 65

六、精确定位和深度测序研究 66

七、表达数量性状位点研究 67

八、GWAS和表遗传研究相结合 67

第五章 交互作用和危险度评估 73

第一节 交互作用的定义 73

一、相加效应模型 73

二、相乘效应模型 74

三、交互作用与混杂因素 76

四、生物学交互作用与公共卫生交互作用 76

第二节 识别统计学交互作用的方法 77

一、交互作用的统计学模型 77

二、交互作用的定量描述 78

三、交互作用的分层分析 78

四、相乘交互作用的回归分析 81

五、相加效应交互作用的回归分析 82

六、广义相对危险度模型 84

第三节 基因－基因及基因－环境交互作用 85

一、基因－基因和基因－环境交互作用的分析方法 85

二、基因－环境交互作用研究中的设计问题 87

第四节 危险度模型在分子流行病学中的应用 90

一、危险度评估 90

二、常用的危险度模型 90

三、危险度模型的评价 92

四、基于遗传标志物的肿瘤危险度评价的前景 93

第六章 高危人群筛检 95

第一节 筛检概述 95

一、筛检的概念 95

二、筛检的类型 96

三、筛检的研究设计 96

四、筛检的评价 97

五、筛检的偏倚 98

第二节 分子筛检类型 98

一、癌变标志 99

二、分泌标志 99

三、反应标志 100

四、风险标志 100

第三节 新型筛检生物标志物 100

一、循环miRNA 101

二、循环肿瘤细胞 101

三、游离DNA 102

第四节 肿瘤干预 102

一、肿瘤干预概述 102

二、肿瘤干预措施 103

第五节 挑战与展望 108

第七章 个体化治疗和预后生物标志物研究 111

第一节 概述 111

一、肿瘤的治疗方法及研究进展 111

二、肿瘤的个体化治疗 114

三、肿瘤预后及相关影响因素 115

第二节 常见的个体化治疗和预后评估标志物 115

一、单核苷酸多态性 116

二、突变 118

三、甲基化 119

四、基因的表达水平 120

五、蛋白质表达水平 121

六、其他分子标志物 122

第三节 主要研究方法 122

一、常用的研究设计方案 122

二、评价指标的选择 122

三、生存分析 123

第四节 展望 124

第八章 头颈部肿瘤 131

第一节 流行概况与危险因素 131

一、流行概况 131

二、危险因素 133

第二节 暴露生物标志物 134

第三节 效应生物标志物 134

一、蛋白质组和代谢组效应标志物 134

二、表观遗传改变 135

第四节 易感性生物标志物 136

一、候选基因研究 136

二、全基因组关联研究 140

第五节 临床相关生物标志物 141

一、诊断生物标志物 141

二、治疗生物标志物 142

三、预后生物标志物 143

第六节 展望 145

第九章 鼻咽癌 152

第一节 流行概况和危险因素 153

一、流行概况 153

二、危险因素 154

第二节 EB病毒 156

一、EB病毒基本情况 156

二、鼻咽癌相关EB病毒分子标志物 157

第三节 易感性生物标志物 159

一、人类白细胞抗原基因 161

二、致癌物代谢相关基因和DNA修复基因 162

三、癌基因和抑癌基因 163

四、全基因组关联研究发现的易感基因 164

五、遗传易感基因筛查研究手段 165

第四节 临床相关生物标志物 166

第五节 展望 168

第十章 食管癌 174

第一节 流行概况与危险因素 174

一、流行概况 174

二、危险因素 175

第二节 暴露生物标志物 179

第三节 效应生物标志物 180

一、癌基因与抑癌基因 180

二、DNA甲基化 180

三、microRNA 181

第四节 易感生物标志物 182

一、叶酸代谢基因 182

二、致癌物代谢基因 182

三、DNA修复基因多态 183

四、免疫及炎性反应相关基因 184

五、食管癌全基因组关联研究 184

第五节 诊断生物标志物 185

第六节 展望 186

第十一章 胃癌 191

第一节 流行概况与危险因素 191

一、流行概况 192

二、危险因素 193

第二节 暴露生物标志物 195

一、化学致癌物 195

二、幽门螺杆菌感染 196

第三节 效应生物标志物 197

一、DNA加合物 197

二、血清学生物标志物 197

三、基于组织芯片技术的生物标志物 198

第四节 易感性生物标志物 199

一、家族性胃癌 199

二、散发性胃癌 200

三、GWAS研究 202

第五节 临床相关生物标志物 203

一、诊断生物标志物 204

二、预后生物标志物 205

第六节 展望 206

第十二章 结直肠癌 212

第一节 流行概况与危险因素 212

一、流行概况 212

二、危险因素 216

第二节 结直肠癌发生发展的分子机制 217

一、结直肠腺瘤癌变的序贯学说 218

二、基因组不稳定性 219

第三节 暴露生物标志物 220

第四节 效应生物标志物 222

第五节 易感性生物标志物 223

一、遗传性结直肠癌 223

二、散发性结直肠癌 223

第六节 临床相关生物标志物 227

一、血清标志物 227

二、遗传标志物 227

三、表观遗传标志物 228

四、结直肠癌的分子分型 229

第七节 展望 229

第十三章 肝癌 236

第一节 流行概况与危险因素 236

第二节 乙型肝炎病毒 237

一、HBV基因型与肝细胞癌的关系 237

二、HBV病毒变异与肝细胞癌的关系 240

第三节 易感性生物标志物 243

第四节 临床相关生物标志物 244

一、诊断生物标志物 244

二、治疗生物标志物 248

三、预后生物标志物 249

第五节 展望 251

第十四章 胰腺癌 255

第一节 流行概况与危险因素 255

一、流行概况 255

二、危险因素 258

第二节 暴露生物标志物与效应生物标志物 260

第三节 易感性生物标志物 264

一、吸烟代谢相关基因 264

二、DNA修复基因多态性 264

三、叶酸代谢相关基因 265

四、全基因组关联研究 265

第四节 临床相关生物标志物 266

一、诊断生物标志物 266

二、个体化治疗生物标志物 268

三、疗效监测和预后生物标志物 269

第五节 展望 270

第十五章 肺癌 275

第一节 流行概况与危险因素 275

一、流行概况 275

二、危险因素 277

第二节 暴露生物标志物 278

第三节 效应生物标志物 279

第四节 易感性生物标志物 279

一、候选基因研究 280

二、全基因组关联研究 291

第五节 临床相关生物标志物 294

第六节 展望 295

第十六章 皮肤癌 302

第一节 流行概况与危险因素 302

一、流行概况 302

二、危险因素 304

第二节 暴露生物标志物 306

一、叶酸及维生素D 306

二、化学毒物 306

第三节 效应生物标志物 307

一、DNA加合物 307

二、DNA损伤修复 307

三、表观遗传学改变 308

第四节 易感性生物标志物 310

一、候选基因研究 310

二、全基因组关联研究 313

第五节 临床相关生物标志物 316

第十七章 乳腺癌 322

第一节 流行概况与危险因素 322

一、流行概况 322

二、乳腺癌病理特征 323

三、危险因素 323

第二节 暴露生物标志物 325

一、内源性雌激素及其相关生物标志物 325

二、外源性雌激素或类雌激素生物标志物 325

三、DNA损伤性内暴露生物标志物 326

四、其他暴露生物标志物 327

第三节 效应生物标志物 327

第四节 易感性生物标志物 328

第五节 临床相关生物标志物 330

一、临床常规应用分子标志物 330

二、临床选择应用的分子标志物 331

三、临床潜在应用分子标志物 331

第六节 展望 333

第十八章 子宫颈癌 338

第一节 流行概况与危险因素 339

一、流行概况 339

二、危险因素 340

第二节 人乳头瘤病毒 342

一、HPV亚型 342

二、HPV变异体 343

三、HPV病毒载量 343

四、HPV DNA整合 343

五、HPV E6/E7表达 344

第三节 效应生物标志物 344

一、细胞周期蛋白 345

二、表观遗传学改变 346

第四节 易感性生物标志物 348

一、候选基因研究 348

二、全基因组关联研究 352

第五节 临床相关生物标志物 353

第六节 展望 356

第十九章 卵巢癌 369

第一节 流行概况与危险因素 369

一、流行概况 369

二、发病机制 370

三、危险因素 370

第二节 易感性生物标志物 372

一、全基因组关联研究 373

二、候选基因研究 373

第三节 诊断生物标志物 375

第四节 治疗和预后相关生物标志物 380

第五节 展望 385

第二十章 前列腺癌 386

第一节 流行概况与危险因素 386

一、流行概况 386

二、危险因素 389

第二节 暴露生物标志物 390

第三节 效应生物标志物 392

一、DNA加合物 392

二、表观遗传学改变 393

第四节 易感性生物标志物 394

一、遗传性前列腺癌 394

二、散发性前列腺癌 395

第五节 临床相关生物标志物 400

一、前列腺特异抗原及其相关指标 400

二、人类腺体激肽释放酶 401

三、前列腺特异性膜抗原 401

四、前列腺癌抗原3 401

五、α－甲酰基辅酶A消旋酶 402

六、其他生物标志物 402

第六节 展望 402

第二十一章 膀胱癌 407

第一节 流行概况与危险因素 407

一、流行概况 407

二、危险因素 409

第二节 暴露生物标志物 411

第三节 效应生物标志物 412

一、蛋白质组学 412

二、染色体损伤 412

三、代谢组学 413

第四节 易感性生物标志物 413

一、代谢酶基因 413

二、DNA修复基因 414

三、凋亡基因 415

四、MicroRNA 415

五、全基因组关联研究 417

第五节 临床相关生物标志物 417

一、诊断生物标志物 417

二、治疗生物标志物 418

三、预后相关生物标志物 420

第六节 展望 421

一、分子生物学研究进展 421

二、生物治疗的研究进展 422

三、研究前景 422

第二十二章 脑瘤 425

第一节 流行概况 425

第二节 环境危险因素 427

一、高发人群 427

二、环境因素 427

第三节 效应生物标志物 429

一、电离辐射 429

二、其他效应生物标志物 430

第四节 易感性生物标志物 432

一、候选基因研究 432

二、候选生物学通路研究 433

三、全基因组关联研究 434

第五节 临床相关生物标志物 436

第六节 展望 438

第二十三章 淋巴瘤 442

第一节 流行概况与危险因素 445

一、流行概况 445

二、危险因素 446

第二节 暴露生物标志物 447

第三节 效应生物标志物 448

第四节 易感性生物标志物 449

第五节 临床相关生物标志物 450

一、体细胞变异与淋巴瘤预后 451

二、基因多态性与淋巴瘤预后 451

第六节 展望 453

第二十四章 白血病 459

第一节 流行概况与危险因素 459

一、流行概况 459

二、危险因素 461

第二节 暴露生物标志物 462

第三节 效应生物标志物 463

第四节 易感性生物标志物 464

一、候选基因研究 464

二、全基因组关联研究 466

第五节 临床相关生物标志物 467

第六节 展望 469

附录：生物信息学相关数据库和网络资源 472