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第一部分 药物结构优化概论 1

第1章 概述 3

1.1新药研究和开发的基本流程 3

1.2新药研究和开发的关键环节 4

1.2.1靶标的发现、确证和选择 4

1.2.2生物学评价模型的建立与选择 5

1.2.3先导化合物的发现 6

1.2.4先导化合物的优化 7

1.3药物（先导化合物）结构优化的方法和策略 7

1.3.1药物结构优化的主要任务 7

1.3.2药物结构优化的总体策略 8

1.4药物结构优化过程中的评价参数 10

1.4.1生物活性 10

1.4.2理化性质 10

1.4.3药代动力学性质 10

1.4.4毒理学性质 11

1.4.5评估类药性的其他参数 11

参考文献 12

第二部分 药物结构优化的设计策略 15

第2章 基团替换策略 17

2.1基团替换的基本原理和方法 17

2.1.1结合基团的替换 17

2.1.2结合基团位置的变化 18

2.1.3结合基团电子性质的变化 19

2.2基团替换的重要方法：生物电子等排 20

2.2.1生物电子等排的基本概念和发展历程 20

2.2.2生物电子等排的设计策略 21

2.2.3生物电子等排体的分类 22

2.3经典的基团替换方法与研究案例 23

2.3.1氢原子的生物电子等排替换方法 23

2.3.2碳原子和烷基的生物电子等排替换方法 27

2.3.3羟基的生物电子等排体 34

2.3.4杂原子（氧、氮、硫）的替换 36

2.3.5羰基的替换方法 37

2.3.6叔胺和季铵盐的替换方法 37

2.4非经典的基团替换方法与研究案例 38

2.4.1羟基 38

2.4.2羰基 42

2.4.3羧基 44

2.4.4氨基酸 49

2.4.5酰胺和酯 50

2.4.6羟肟酸 55

2.4.7脲和硫脲 56

2.4.8 胍和脒类 58

2.4.9 硝基 60

2.4.10醚和砜 62

2.4.11磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 62

2.4.12氧杂环丁烷 65

2.5环状基团替换方法 69

2.5.1苯环/杂环和杂环/杂环之间的替换 69

2.5.2环烷基替换芳环 73

参考文献 76

第3章 骨架跃迁策略 82

3.1骨架跃迁的定义 83

3.2骨架跃迁的设计步骤 84

3.2.1明确骨架跃迁设计的目的 84

3.2.2骨架跃迁设计 84

3.2.3合成可行性评估 85

3.2.4最优骨架的确定 85

3.2.5骨架上取代基的进一步优化 85

3.3药物中常见的骨架结构 85

3.4优势骨架 99

3.5杂环作为药物骨架 102

3.5.1杂环成氢键能力与结构优化 103

3.5.2杂环与金属离子配位结合 105

3.5.3杂环在C—H键弱相互作用中的应用 106

3.5.4杂环的吸电子性质及其应用 110

3.6骨架跃迁方法分类 111

3.6.1杂环的替换 112

3.6.2环的打开和关闭 112

3.6.3基于拓扑形状的跃迁 113

3.7基于计算的骨架跃迁方法 114

3.7.1基于相似性搜索的骨架跃迁方法 114

3.7.2基于药效团匹配的骨架跃迁方法 115

3.7.3基于三维构象匹配的骨架跃迁方法 115

3.8骨架跃迁在结构优化中的应用实例 117

3.8.1骨架跃迁提高生物活性 117

3.8.2骨架跃迁克服耐药性 118

3.8.3骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用 119

3.8.4骨架跃迁改善药代动力学性能 122

3.8.5骨架跃迁突破专利保护 126

参考文献 135

第4章 基团添加策略 139

4.1基团添加方法 139

4.1.1基团添加的方法：延伸或拼接 140

4.1.2基团添加需要注意的问题 140

4.2基团添加在结构优化中的应用 141

4.2.1三唑类抗真菌药物的结构优化 141

4.2.2雄激素受体调节剂的结构优化 146

4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化 148

4.2.4结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化 148

4.3基团添加后引起分子结合模式改变 149

4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化 149

4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化 150

4.3.3葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化 151

4.4基于片段的药物设计 153

4.4.1活性片段分子的发现 154

4.4.2活性片段分子的优化 155

参考文献 159

第5章 结构简化策略 162

5.1天然产物的结构简化 163

5.1.1吗啡的结构简化 163

5.1.2曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发 165

5.1.3五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发 166

5.1.4 IS P-1的结构简化：芬戈莫德的研发 166

5.1.5星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 167

5.1.6古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 168

5.1.7曲贝替定的结构简化 168

5.1.8刺桐生物碱的结构简化 169

5.1.9鬼臼毒素的结构简化 170

5.1.10利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 170

5.1.11 chaetocin的结构简化 172

5.1.12 largazole的结构简化 173

5.1.13天然产物sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物 174

5.2超复杂天然产物的结构简化 175

5.2.1复杂天然产物halichondrin B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 175

5.3小分子药物的结构简化 178

5.3.1通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 178

5.3.2通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 181

参考文献 183

第6章 分子杂交策略 186

6.1分子杂交的概念 186

6.2分子杂交的分类 187

6.2.1基于配体的分子杂交 187

6.2.2基于受体的分子杂交 189

6.3分子杂交在药物结构优化中的应用实例 191

6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺转运蛋白抑制剂 191

6.3.2基于结构的分子杂交设计发现高效选择性C K2抑制剂 192

6.3.3新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 193

6.3.4基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 193

6.3.5通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 195

6.3.6分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 196

6.3.7分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 197

6.3.8新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 199

6.3.9由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼原虫药物 200

6.3.10杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 202

6.3.11基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 202

6.3.12分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB 1相互作用小分子抑制剂 204

6.3.13分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 205

6.3.14 利用分子杂交设计克服“门卫”残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 205

6.3.15基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟药物 207

参考文献 208

第7章 构象限制策略 211

7.1构象限制的理论基础 212

7.2构象分析方法 213

7.3构象限制与生物利用度 213

7.4肽模拟物 214

7.5甲基在构象限制中的作用 216

7.6二面角的优化 217

7.7环丙基在构象限制中的作用 218

7.7.1基于环丙基优化H3/H4受体配体 218

7.7.2基于环丙基构象限制优化？唑烷酮类抗菌药 220

7.7.3基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 220

7.8成环在构象限制中的应用 221

7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 222

7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 223

7.9构象限制在提高药物作用选择性中的应用 224

7.9.1通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 224

7.9.2基于成环构象限制设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂 224

参考文献 225

第三部分 药物理化性质经验规则 229

第8章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 233

8.1全球上市小分子药物数据库构建 233

8.1.1上市小分子药物来源及数据库构建过程 233

8.1.2全球上市药物LDD数据库分类 235

8.2全球中止药物数据库构建 235

8.2.1药物来源及数据库构建过程 235

8.2.2近二十年中止药物数据库分类 236

参考文献 237

第9章 熔点经验规则 238

9.1引言 238

9.2上市小分子药物熔点规则统计分析 239

9.2.1全集药物 239

9.2.2口服药物 240

9.2.3 CNS药物和非CNS药物 241

9.2.4心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 243

9.2.5不同集合药物熔点分布规则对比分析 246

9.3上市药物和中止药物的熔点对比分析 247

9.4小结 249

9.5熔点经验规则 250

参考文献 250

第10章 分子量经验规则 251

10.1引言 251

10.2文献已报道的分子量经验规则 251

10.2.1 Lipinski五规则 251

10.2.2类先导三规则 252

10.2.3其他非典型分子量规则研究 253

10.2.4 CNS药物分子量规则 255

10.2.5上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 255

10.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 257

10.3.1全集药物 258

10.3.2口服药物 258

10.3.3 CNS药物 259

10.3.4心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见药物 260

10.4上市药物和中止药物的分子量对比分析 262

10.5小结 264

10.6分子量经验规则 265

参考文献 265

第11章 脂水分配系数（IgP）经验规则 266

11.1引言 266

11.2文献已报道的1gP经验规则 267

11.3 LDD上市药物库IgP经验规则分析 268

11.3.1全集药物 268

11.3.2口服药物 269

11.3.3 CNS药物 270

11.3.4心血管药物 270

11.3.5抗感染药物 271

11.3.6抗肿瘤药物 272

11.4小结 273

11.5 IgP经验规则 273

参考文献 274

第12章 酸碱解离常数（pKa）经验规则 275

12.1引言 275

12.2文献已报道的pKa经验规则 276

12.3 LDD上市药物库 pKa经验规则分析 277

12.3.1全集药物 277

12.3.2口服药物 277

12.3.3 CNS药物 278

12.3.4心血管药物 279

12.3.5抗感染药物和抗肿瘤药物 279

12.4小结 280

12.5 pKa经验规则 281

参考文献 281

第13章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则 282

13.1引言 282

13.2文献已报道的HBA/HBD数目经验规则 283

13.3 LDD上市药物库HBD/HBA经验规则分析 284

13.3.1全集药物 284

13.3.2口服药物 286

13.3.3 CNS药物 287

13.3.4心血管药物 288

13.3.5抗感染药物 289

13.3.6抗肿瘤药物 291

13.4小结 292

13.5 HBA/HBD经验规则 293

参考文献 293

第14章 芳香环和非芳香环数目经验规则 295

14.1引言 295

14.2文献已报道的环系结构经验规则 296

14.3 LDD上市药物库芳香环/非芳香环数目经验规则分析 297

14.4小结 301

14.5芳香环/非芳香环数目经验规则 302

参考文献 303

第15章 14种常见官能团经验规则 304

15.1引言 304

15.2文献已报道的官能团经验规则 305

15.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析 305

15.3.1按集合分类统计分析 306

15.3.2按官能团分类统计分析 310

15.4小结 313

15.5官能团经验规则 314

参考文献 315

第16章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则 316

16.1引言 316

16.2文献已报道的药物分子元素组成经验规则 317

16.3 LDD上市药物库R值经验规则分析 317

16.3.1全集药物 317

16.3.2口服药物 318

16.3.3 CNS药物 319

16.3.4心血管药物 320

16.3.5抗感染药物 320

16.3.6抗肿瘤药物 321

16.4小结 322

16.5 R值经验规则 323

参考文献 323

索引 324