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第一章 药物安全性评价概述 1

第一节 概述 3

一、基本概念 3

二、目的与意义 4

第二节 评价程序与内容 5

一、安全性评价的阶段性 5

二、药物发现毒理学 5

三、法规毒理学研究 7

第三节 规范与技术要求 8

一、优良实验室管理规范（GLP） 8

二、技术指导原则 9

第四节 关键技术与发展趋势 12

一、关键技术与替代模型 12

二、药物毒性测试新策略 14

三、发展趋势 14

第二章 一般毒性评价 17

第一节 概述 19

一、概念 19

二、目的和意义 19

三、评价策略 20

第二节 评价规范与技术要求 22

一、国内规范与技术要求 22

二、国际规范与技术要求 23

第三节 评价要点与原则 26

一、一般原则要求 26

二、动物品种的选择 26

三、剂量选择和给药途径 28

第四节 一般毒理学评价方法 29

一、急性毒性试验／重复给药筛选试验 29

二、重复给药毒性试验 30

第五节 生物技术药物评价要点 32

第六节 实验方案主要内容 33

第七节 发展趋势与展望 36

第三章 肝脏毒性评价 39

第一节 概述 41

第二节 毒性表现与作用机制 41

一、肝脏组织结构与功能 41

二、肝脏对毒物损伤的易感性 42

三、药物肝毒性的类型 43

四、药物肝毒性的主要机制 46

第三节 主要评价技术与方法 48

一、应用整体动物 49

二、体外评价方法 52

三、“组学”技术的应用 57

第四节 发展趋势与展望 58

第四章心血管毒性评价 61

第一节 概述 63

第二节 心血管的生理学基础 63

一、心脏的结构与功能 63

二、血管的结构与功能 66

第三节 毒性表现与作用机制 67

一、心脏的毒性表现与作用机制 67

二、血管的毒性表现与作用机制 69

第四节 心血管毒性评价方法 73

一、电生理学技术 73

二、生物标志物 80

三、细胞模型 81

四、动物模型 86

五、血管毒性评价 89

第五章 光安全性评价 95

第一节 概述 97

一、概念 97

二、光安全性评价的意义 97

第二节 评价规范和策略 98

一、考虑因素 98

二、评价策略 99

三、注意事项 101

第三节 光毒性（光刺激性）评价 102

一、动物模型 102

二、眼部光毒性评价 104

三、体外3T3细胞中性红摄取光毒性试验 105

四、人皮肤重建模型 106

五、活性氧检测 107

六、光毒性红细胞溶血试验 107

第四节 光变态反应性（光敏性）评价 108

一、豚鼠模型 108

二、光一局部淋巴结试验（photo-local lymph node assay） 108

第五节 光遗传毒性评价 111

一、体外光遗传毒性试验 111

二、体内光遗传毒性试验 113

第六节 光致癌性评价-SKH1 （ hr/hr） albino hairless mouse模型 114

一、原理与意义 114

二、试验步骤 114

第七节 发展趋势与展望 114

第六章 过敏反应评价 119

第一节 概述 121

一、概念 121

二、认识过程 121

第二节 过敏反应类型及生物学基础 122

一、Ⅰ型过敏反应 123

二、Ⅱ型过敏反应 123

三、Ⅲ型过敏反应 123

四、Ⅳ型过敏反应 124

五、类过敏反应 124

六、药物过敏反应的临床特点 125

第三节 过敏反应评价的规范要求 126

第四节 体内动物致敏性试验 127

一、主动全身过敏试验（active systemic anaphylaxis，ASA） 128

二、主动皮肤过敏试验（active cutaneous anaphylaxis, ACA） 129

三、被动皮肤过敏试验（passive cutaneous anaphylaxis, PCA） 130

四、豚鼠最大化试验（guinea pig maximization test, GPMT） 131

五、局部封闭斑贴试验（buehler test, BT） 133

六、皮肤划痕试验（scratched skin test） 133

七、开放式表皮试验（open epicutaneous test） 134

第五节 体内替代皮肤致敏试验 134

一、小鼠耳廓肿胀试验（mouse ear swelling test, MEST） 135

二、非侵入性小鼠耳廓肿胀试验（non-invasive mouse ear swelling test ） 135

三、小鼠局部淋巴结试验（local lymph node assay, LLNA ） 136

四、改良的小鼠局部淋巴结试验（modified local lymph node assay） 136

五、腘窝淋巴结免疫细胞试验（ popliteal lymph node assay, PLNA ） 138

第六节 体外替代致敏性试验 138

一、树突细胞检测法 139

二、朗格汉斯细胞检测法 139

三、人髓样白血病细胞系检测法 140

四、角质形成细胞检测法 140

五、朗格汉斯细胞／树突样细胞与T细胞的共培养检测法 140

六、朗格汉斯细胞／树突样细胞与角质形成细胞共培养检测法 140

七、人工表皮／皮肤模型 141

八、肽反应试验 141

九、预测致敏性的QSAR技术 142

第七节 发展趋势和展望 143

第七章 免疫毒性评价 149

第一节 概述 151

一、免疫系统概述 151

二、免疫毒性概念 151

第二节 原则与要求 152

一、原则 152

二、免疫毒性评价流程 156

第三节 一般免疫毒性 157

一、血液学和生物化学 157

二、大体病理和器官重量 159

三、组织病理学检查 160

四、应激相关改变的解释 161

第四节 体液免疫毒性 161

一、空斑形成细胞试验 162

二、绵羊红细胞ELISA试验 163

三、钥孔戚血蓝素ELISA试验 163

四、TDAR试验数据的解释 164

第五节 固有免疫毒性 164

一、补体活性评价 164

二、吞噬细胞功能评价 166

三、自然杀伤细胞活性评价 168

四、免疫细胞表型检测 170

五、淋巴细胞增殖试验 171

六、细胞因子检测 173

第六节 细胞免疫毒性 173

一、细胞毒性T淋巴细胞试验 174

二、迟发型超敏反应试验 174

第七节 宿主抵抗力 174

第八节 发育免疫毒性 175

一、针对发育过程的特殊考虑 175

二、评价策略 176

三、评价方法 177

四、研究设计和说明 177

第九节 总结与展望 178

一、现状总结 178

二、展望 179

第八章 生殖发育毒性评价 185

第一节 概述 187

一、概念 187

二、评价目的及意义 187

三、基本原则 187

第二节 研究规范与要求 188

一、我国研究指导原则 188

二、ICH研究指导原则 189

三、美国FDA研究指导原则 190

四、指导原则的应用要求 190

第三节 生育力与早期胚胎发育毒性评价 191

一、概述 191

二、评价方法 191

三、结果分析与评价 192

第四节 胚胎-胎仔发育毒性评价 194

一、概述 194

二、评价方法 194

三、结果分析与评价 195

第五节 围产期毒性评价 196

一、概述 196

二、评价方法 197

三、结果分析与评价 198

第六节 非人灵长类生殖发育毒性评价 199

一、物种选择要求 199

二、NHPs发育特点及应用 200

三、ICH指导原则要求 200

四、生育力和早期胚胎发育毒性评价 201

五、胚胎-胎仔发育毒性评价 202

六、围产期发育毒性评价 203

第七节 毒性试验的整合策略 204

一、整合研究的优点 204

二、试验设计要求与可行性分析 205

三、整合需要考虑的问题 205

第八节 替代评价技术与方法 206

一、ECVAM验证试验 207

二、斑马鱼模型 209

三、体外雌激素受体转录激活试验 209

四、转基因动物模型 210

五、其他新技术方法 211

第九节 存在问题与发展趋势 213

第九章 遗传毒性评价 217

第一节 概述 219

一、概念 219

二、遗传损伤类型及后果 219

三、评价目的及意义 221

第二节 相关指导原则 221

一、国际指导原则 221

二、我国指导原则 224

第三节 药物杂质遗传毒性评价指导原则 225

一、概述 225

二、ICH指导原则 226

三、EMEA遗传毒性杂质限度指导原则 228

第四节 评价方法 231

一、细菌回复突变试验 231

二、微核试验 235

三、染色体畸变试验 238

四、小鼠淋巴瘤（L5178Y）细胞胸苷激酶位点（tk）突变试验 242

五、单细胞凝胶电泳试验 245

六、程序外DNA合成试验（UDS） 246

七、果蝇伴性隐性致死试验（SLRL） 248

八、姐妹染色单体交换（sister chromatid exchange, SCE）试验 250

九、DNA加合物检测 251

十、转基因动物致突变试验 253

第五节 高通量的药物初筛试验 254

一、Green Screen HC Gadd45α-GFP遗传毒性试验 254

二、Ames Ⅱ试验（Ames Ⅱ test） 256

三、微核流式细胞术 257

四、高通量的彗星试验 258

第六节 发展趋势与展望 259

一、分子生物学技术方法应用于遗传毒性的筛选 259

二、高通量技术方法应用于遗传毒物的筛选 259

三、遗传毒性体外替代筛选方法的建立与验证 260

四、试验结果的科学解释和组合试验策略的优化 261

第十章 致癌性评价 265

第一节 概述 267

一、化学致癌机制 267

二、化学致癌物分类 272

三、药物致癌性评价目的及评价方法 275

第二节ICH致癌性评价指导原则 277

一、必要性指导原则S 1A 278

二、致癌试验指导原则S1B 280

三、致癌试验剂量选择指导原则SlC（R2） 281

第三节 动物致癌试验 284

一、啮齿类动物长期致癌试验 284

二、哺乳动物短期致癌试验 287

三、啮齿类致癌试验结果的外推 288

第四节 转基因动物的应用 292

一、基因工程小鼠模型 293

二、基因工程小鼠致癌试验设计 297

第五节 致癌性体外评价方法 298

一、细胞转化试验 298

二、缝隙连接细胞间通讯的测定 301

三、细胞增殖试验 305

四、细胞周期分析 307

五、DNA甲基化的检测 308

第六节 毒物基因组学的应用 310

一、非遗传毒性致癌物及相关致癌机制研究 310

二、动物短期实验预测致癌性 310

三、不同致癌机制与致癌性预测 311

第十一章 安全药理学 315

第一节 概述 317

一、概念 317

二、发展概况 318

第二节 相关指导原则 319

一、国际相关指导原则 319

二、我国相关指导原则 321

第三节 试验原则与设计 322

一、基本原则 322

二、实验设计的基本要求 323

三、主要研究内容 325

四、数据处理与结果评价 326

第四节 中枢神经系统 326

一、FOB及Irwin试验 326

二、自发活动 329

三、抓力测定试验 331

四、协调平衡运动试验 331

五、小鼠睡眠协同试验 332

第五节 心血管系统 332

一、离子通道与hERG 333

二、在体心电描记 334

三、离体心室楔形模型（perfused ventricular wedge） 335

第六节 呼吸系统 336

一、体积描记法 336

二、呼吸感应体积描记法 336

第七节 其他系统 337

一、泌尿／肾脏系统 337

二、自主神经系统 337

三、胃肠系统 337

四、其他系统 337

第十二章 药物相互作用 341

第一节 概述 343

一、概念 343

二、基于药物代谢酶的药物相互作用 344

第二节 药物代谢与处置 345

一、ADME性质研究 345

二、药物代谢酶 352

三、孕烷X受体 355

四、PXR对CYP3A转录调控 356

第三节 评价规范与要求 368

一、一般策略 368

二、体内实验设计 369

三、研究人群 370

四、底物和药物的选择 370

五、给药途径 371

六、给药剂量 372

七、药物代谢酶的确认 372

八、CYP酶抑制作用的体外评价 372

九、CYP酶诱导作用的体外评价 373

十、P-gp底物和抑制剂的体外实验 374

十一、双向转运实验确定药物是否是P-gp的底物 374

十二、潜在P-gp诱导药物的确定 374

第四节 药物相互作用评价技术 375

一、体外评价技术 375

二、体内评价技术 375

三、预测方法 377

第五节 发展趋势与展望 378

第十三章 线粒体毒性评价 383

第一节 概述 385

一、研究概况 385

二、线粒体毒性评价的意义 385

三、国内外相关指导原则 386

第二节 线粒体生物学特性 390

一、形态与结构 390

二、主要功能 391

三、线粒体DNA 393

第三节 线粒体损伤与靶器官毒性 395

一、线粒体损伤的特征 395

二、线粒体功能紊乱与细胞死亡 397

三、靶器官线粒体毒性 398

第四节 线粒体毒性作用机制 403

一、脂肪酸β-氧化障碍 404

二、ATP合成障碍 405

三、膜电位丧失 407

四、氧化应激 409

五、细胞凋亡或坏死 410

六、离子稳态紊乱 412

第五节 评价内容与方法 413

一、线粒体的分离和提取 413

二、线粒体形态与结构观察 414

三、线粒体氧化应激 414

四、线粒体呼吸功能 415

五、线粒体能量代谢 417

六、线粒体膜功能 417

七、线粒体DNA损伤 418

八、线粒体生物合成 419

九、相关细胞与动物模型 419

十、实时高通量评价方法 421

第六节 结语与展望 422

第十四章 毒性病理学技术 425

第一节 概述 427

第二节 临床病理学技术 427

一、核心内容与规范要求 428

二、技术手段 431

三、靶器官毒性指标 439

四、数据分析与毒理学意义 447

第三节 组织病理学 448

一、检查程序及技术要求 449

二、常见病理损伤与自发性病变 454

三、病理学数据解释与报告撰写 464

第四节 分子病理学技术 465

一、核酸原位杂交技术 466

二、原位PCR技术 466

三、免疫组化技术 467

四、显微切割技术 468

五、新型显微成像技术 469

六、组织芯片技术 470

七、组织交叉反应试验 471

八、数字病理成像 472

第五节 发展趋势与展望 473

一、病理诊断的规范化与标准化 473

二、建立实验动物毒性病理诊断数据库 473

三、组织病理学与分子病理学相互交叉融合 473

四、毒性分子标志物的发现与病理学的交叉与融合 474

五、动物替代模型的确立与病理学的发展 474

第十五章 毒性生物标志物 477

第一节 概述 479

一、概念 479

二、分类 479

三、作用与意义 480

第二节 生物标志物的发掘技术 481

一、“组学”技术 481

二、荧光标记物 482

三、分子成像 483

四、核磁共振 483

五、纳米技术 484

六、生物信息学 484

第三节 毒性生物标志物研究现状 485

一、基因组学生物标志物 485

二、蛋白质组学生物标志物 487

三、代谢组学生物标志物 487

四、药物安全性生物标志物研究联盟 488

第四节 靶器官毒性生物标志物 490

一、心脏毒性 491

二、肝脏毒性 494

三、肾脏毒性 496

四、神经毒性 499

五、其他靶器官 501

第五节 发展趋势与展望 504

一、新毒性生物标志物的发现 504

二、新毒性标志物发掘技术的研究 505

三、新毒性生物标志物的验证 505

四、毒性生物标志物的联合应用 506

五、展望 506

第十六章 细胞三维培养技术 509

第一节 概述 511

一、概念 512

二、细胞3D培养的优点 512

三、细胞3D培养的分类 512

第二节 细胞3D培养技术内容 513

一、细胞3D培养体系的构成 513

二、3D组织模型的构建 514

三、细胞3D培养系统 514

四、细胞3D培养的支架材料 515

五、细胞3D培养生物反应器 516

六、3D细胞加载装置 518

第三节 基本要求及影响因素 519

一、基本要求 519

二、影响因素 520

三、存在的问题 522

第四节 常用细胞3D培养模型 522

一、自发性细胞聚集 522

二、基质覆盖培养 523

三、旋转烧瓶培养 523

四、微载体培养 523

五、预置支架培养 523

六、旋转式细胞培养系统 524

第五节 细胞3D培养技术实例 524

一、心肌细胞3D固定化培养 524

二、原代小鼠肝实质细胞3D培养 525

三、藻酸包被软骨细胞微球培养 527

四、神经干细胞体外3D培养 528

第六节 在药理毒理学研究中的应用 530

一、细胞多药耐药性研究 530

二、药物高通量筛选 531

三、一般毒性研究 532

四、遗传毒性研究 533

五、皮肤毒理学研究 534

第七节 发展趋势与展望 535

第十七章 分子成像技术 539

第一节 概述 541

一、概念与背景 541

二、技术优势 541

三、与药物研发的关系 542

第二节 技术种类与特点比较 542

一、种类与原理 542

二、成像元素 545

三、成像设备及技术特点 545

第三节 在药物评价与疾病研究中的应用 547

一、ADME研究 547

二、基因治疗 548

三、心血管疾病 548

四、免疫性疾病 549

五、神经系统疾病 551

六、肿瘤研究 552

第四节 发展趋势与展望 554

第十八章 高通量与高内涵筛选技术 561

第一节 概述 563

一、概念 563

二、发展历程 563

三、高内涵筛选技术的优势与不足 565

第二节 基本原理与组成 566

一、基本原理 566

二、高内涵筛选的基本分析方法 572

三、数据处理 584

第三节 高内涵筛选与新药研发 586

一、靶标确证 586

二、先导分子发现 587

三、药理学作用谱 588

四、新药发现毒理学 590

第四节 高内涵筛选与一般毒性评价 591

一、对细胞数量的影响 592

二、对细胞核的影响 592

三、对氧化应激的影响 593

四、对线粒体膜电位的影响 593

五、对肌动蛋白／微丝的影响 593

六、对细胞骨架（微管）的影响 594

第五节 高内涵筛选与靶细胞毒性评价 594

一、肝脏毒性 595

二、心脏毒性 598

三、肾脏毒性 600

四、其他靶器官毒性 600

第六节 高内涵筛选与遗传毒性评价 601

一、微核形成试验 601

二、DNA损伤和细胞周期抑制分析 602

第七节 高内涵筛选与发育毒性评价 603

一、血管形成与血管新生 603

二、干细胞来源的组织细胞 604

第八节 高内涵筛选与神经毒性评价 604

一、神经轴突生长 605

二、PC12细胞模型 605

三、人多能干细胞模型 606

第九节 高内涵筛选与药物毒性机制研究 606

第十节 发展趋势与展望 607

一、特异性标记抗体及相关试剂的研发 608

二、新型细胞株的研发 608

三、成像分析模式的研发 608

四、针对数据管理问题的解决方案 608

五、展望 609

第十九章 清醒动物遥测技术 613

第一节 概述 615

一、概念 615

二、发展过程 615

三、特点与优势 615

第二节 原理及应用 617

一、分类及原理 617

二、指导原则及主要应用 619

第三节 手术操作 622

一、手术前准备 622

二、手术方法 623

三、手术后护理 629

第四节 实验设计与数据分析 630

一、实验设计 630

二、数据处理分析 632

第五节 遥测的发展趋势 633

第二十章 毒理组学技术 637

第一节 概述 639

第二节 毒理基因组学 639

一、基本概念 640

二、技术手段 640

三、数据分析 642

四、在药物毒理学研究中的应用 644

五、在其他方面的应用 647

六、前景与展望 648

第三节 毒理蛋白质组学 648

一、基本概念 648

二、技术手段 649

三、药物毒性作用机制研究 656

四、寻找药物毒性生物标志物 660

五、药物毒性预测 662

六、前景与展望 662

第四节 毒理代谢组学 663

一、概述 663

二、研究策略 665

三、技术流程 666

四、数据库与专家系统 672

五、药物早期毒性筛选与评价 673

六、药物靶器官毒性研究 674

七、药物毒性作用机制研究 676

八、中药毒性评价 676

九、展望 677

第二十一章 计算毒理学技术 681

第一节 概述 683

一、概念 683

二、发展过程 683

三、意义 684

四、研究机构 685

第二节 基本方法 686

一、基于规则的专家系统 686

二、基于统计的专家系统 688

三、QSAR机制模型 688

四、QSAR统计模型 689

五、相似性搜索 690

六、毒效团识别 691

七、判定树 692

八、片段特征概率 692

九、神经网络 693

第三节 中药网络毒理学 694

一、寻找单味中药或方剂中的潜在毒性成分 694

二、有毒中药、方剂的毒性机制分析 695

三、中药配伍禁忌内涵分析 695

四、中西药相互作用分析 695

第四节 毒性预测数据库 696

一、概述 696

二、RTECS数据库 696

三、HSDB数据库 697

四、TOXLINE数据库 697

五、MICROMEDEX数据库 697

六、Toxicity数据库 697

七、其他数据库 698

第五节 毒性预测软件 698

一、概述 698

二、COMPACT 698

三、DEREK 699

四、HazardExpert 700

五、CASE/Multi CASE 700

六、TOPKAT 701

七、其他 701

第六节 计算毒理学实践 701

一、乌头碱的遗传毒性计算 701

二、乌头碱的致癌性计算 703

三、乌头碱毒性靶点计算 703

第七节 发展趋势与展望 707

一、计算化学 707

二、系统计算毒理学 708

第二十二章 人胚胎干细胞 711

第一节 概述 713

一、定义、来源与研究历史 713

二、法规与伦理学争议 714

三、目的与意义 715

第二节 干细胞生物学特性 716

一、hESC的自我更新 716

二、hESC的定向分化 716

三、hESC的其他生物学特性 719

四、信号调节通路 720

第三节 新药发现与毒性预测 722

一、新药筛选 722

二、一般毒性预测 723

三、发育毒性评价 724

第四节 靶器官毒性与毒理机制 726

一、心肌毒性 726

二、肝脏毒性 730

三、神经毒性 733

第五节 人诱导多能干细胞 735

第六节 发展趋势与展望 737

第二十三章 模式动物斑马鱼 743

第一节 概述 745

一、发展历史 745

二、优势与特点 745

第二节 生物习性与饲养繁殖 746

一、生物习性 746

二、实验室饲养 747

三、繁殖 749

第三节 解剖与生理学特点 750

一、脑 751

二、心脏 751

三、肠 752

四、肝胆 752

五、肾脏 752

六、性腺 753

七、耳 754

八、眼 754

第四节 一般毒性评价 755

一、规范与指南 755

二、主要评价方法 755

三、一般毒性评价应用 758

四、一般毒性研究的影响因素 758

第五节 发育毒性评价 759

一、胚胎发育阶段及特点 759

二、用于发育毒性评价的优势 760

三、发育毒性评价方法 760

第六节 靶器官毒性评价 763

一、神经毒性评价 763

二、心血管毒性评价 767

三、肝脏毒性评价 775

第七节 存在问题与展望 778

第二十四章21世纪毒性测试策略 783

第一节 概述 785

一、毒性测试的挑战 785

二、TT21C的产生 786

三、毒性测试策略与方法的选择 787

第二节 毒性测试策略与技术方法 789

一、化学物特征 789

二、化合物及其代谢产物的毒性测试 790

三、剂量-反应和外推模型 792

四、群体试验与人暴露数据 794

第三节TT21C与药物安全性评价 795

一、药物安全性评价传统模式 795

二、药物风险评估新策略 796

第四节 发展趋势与展望 798