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1　编写背景 3

1.1 中国创新药物研发和日益加剧的世界新药研发的竞争 3

上篇　药物研发的基础 3

第1章　绪论 3

1.2 中国药物研究与开发脱节的反思 5

2.1 目标与意义 6

2　编写目标和意义 6

1.3　政府职能转换和导向 6

2.2 借鉴发达国家经验，分析中国新药开发的差距 7

2.3 如何才能缩短差距 8

2.4 21世纪创新药物的趋势与策略 11

3　药物研究与开发的复杂性 13

2.5 中国创新药物技术审评三点建议 13

3.1 药物研发的基本过程 14

3.2 药物研究与开发的总原则与管理 15

4.1 专利的定义及其内涵与外延 17

4　药物研发应加强专利和知识产权保护与管理 17

4.4 药品注册申报中的知识产权管理 18

4.3 中国目前出台的与新药研发有关知识产权保护政策法规 18

4.2 新药研究与开发中关于加强知识产权保护的意识 18

5.1 组合化学 19

5　提高药物研究与开发的效率 19

5.4　生物信息学 21

5.3　蛋白质组学 21

5.2　功能基因组学 21

5.5　结构生物学 22

5.6 高通量筛选与基因芯片技术 23

5.7　计算机辅助药物设计 24

6.1 天然植物为主要药物时期 25

6　药物发现的历史 25

6.3 生物化学时期 28

6.2 药物合成的兴起可以认为是药物发展时期 28

7.1 生物技术的应用 29

7　未来的发展 29

6.4 生物药学时期 29

7.4 国内外大环境对药物研发的影响 30

7.3 中国传统的中医药研究将会有极大突破 30

7.2　其它新技术的引入对创新药物研发的影响 30

参考文献 32

1.1 新药分类 35

1　药物研发项目概述 35

第2章　药物研发项目的选定、计划与管理 35

1.4　新药研发特点 38

1.3 药品知识产权的保护 38

1.2　快速审批的新药 38

1.5 药物研发项目选择原则 40

2.1 药物研发项目的选择 42

2　药物研发项目选择的基本思路 42

1.6　项目选择应考虑的内容 42

2.2 医院新制剂的开发 49

2.3 新药研发项目的论证 50

3.1 环境因素 52

3　影响新药项目选择的因素 52

3.2　资源因素 55

3.3 资金状况 56

4.2　研发项目进度管理的过程 57

4.1　项目进度管理意义 57

4　药物研发项目的进度管理 57

4.3　影响研发进度的因素 58

5.1　现有资金的评估与利用 60

5　药物研发项目资金管理 60

5.2　项目资金的筹措 61

5.3　项目资金的分配和利用 62

5.4　项目的成本控制 63

6　药物研发项目风险管理 64

6.2 风险识别 65

6.1　项目风险管理的原则 65

6.3　风险估计 68

6.4　风险评价 69

6.5 风险应对 70

参考文献 71

第3章　药物研发信息的收集与管理 73

1.1　原始文献数据 74

1　药学信息的来源 74

1.2 药学核心典籍 77

1.3 医药文献检索工具及利用 79

2　网络药学信息的检索与收集 82

2.1 常用的搜索引擎 83

2.2 医药专业网上检索文献工具 86

2.3 网上专利文献的检索 90

2.4 常用医药信息网站 94

2.5　Internet上其他文献资源 96

3.1 寻找先导化合物的信息管理 99

3　药学研发信息的管理 99

3.2 药物安全性信息资料 100

3.3 药物临床试验信息管理 101

3.4 药物研究与开发的记录管理 102

3.5 药物研发信息的管理体系 103

3.7 药物研发信息的综合整理与申报 105

3.6 药物研发的信息管理机构 105

参考文献 106

1.1 天然药物原始发现时期 108

1　药物发现简史 108

第4章　药物发现、发明与设计 108

1.2 以天然活性物质为主的发现时期 109

1.3 以合成药物为主的发现时期 110

1.4 药物分子设计时期 111

1.5 后基因组时代的生物模拟药物分子设计 112

2.1 以天然生物活性物质为基础的先导化合物发现途径 113

2　药物发现的途径 113

2.2　模仿性创新的先导化合物发现途径 115

2.3 以内源性生物活性物质为基础的先导化合物发现途径 116

2.5 药物合成的中间体作为先导化合物 118

2.4 体内药理机制为基础的先导化合物发现途径 118

2.6 组合化学合成和高通量筛选产生先导化合物 119

2.7　反义核苷酸 120

2.8　基于生物大分子结构和作用机理设计先导化合物 123

2.9　偶然发现的先导化合物 124

3　药物发现的管理 125

3.1 发现过程 126

3.2 药物发现中要注意的问题 130

3.3 药物发现中的组织问题 135

3.4　未来的管理策略 139

4　计算机辅助药物设计 140

4.1 计算机辅助药物设计概述 141

4.2　CADD的方法学 142

4.4 计算机辅助药物设计的前景 159

4.3　CADD尚待解决的问题 159

参考文献 160

1.1 药物筛选的定义与作用 165

1　药物筛选概况 165

中篇　药物研发的方法 165

第5章　从候选药物中筛选出具有药理活性的物质 165

1.2 历史回顾 166

1.4 药物筛选的现状 167

1.3 药物筛选的理论研究 167

1.5 药物筛选与新药发现的基本过程 168

1.6 药物筛选模型和技术 169

2.1 高通量筛选的基本特点 171

2　高通量药物筛选 171

2.3 高通量筛选的基本条件 172

2.2 高通量筛选的理论基础 172

2.6 高通量药物筛选的药物发现过程—反向药理学 173

2.5　研究方法类型 173

2.4 用于高通量筛选的生物材料 173

2.7 药物高通量筛选分析技术 174

2.8　高通量药物筛选模型 177

2.10　超高通量筛选 178

2.9 影响高通量筛选结果的因素 178

2.11　高内涵筛选 179

3.2 转基因动物与药物筛选 180

3.1 重组受体与药物筛选 180

3　基因工程技术在药物筛选中的应用 180

3.4　基因芯片技术与药物筛选 181

3.3　基因探针技术与药物筛选 181

3.6 in silico研究 182

3.5 SELEX技术与药物筛选 182

4　药物的药物动力学及毒性筛选 183

3.7 其他 183

4.2　体外筛选方法 184

4.1　体内筛选方法 184

4.3 药物吸收 186

4.4 药物分布 187

4.5 药物代谢 188

4.6 药物毒性 190

5.1 RT的基本原理和方法 193

5　受体技术与药物筛选 193

5.3　RT药物筛选模式 194

5.2 RT的优点 194

5.4 RT值得注意的问题 195

6.1 动物剂量换算的计算方法及原理 196

6　数据分析 196

6.2 动物剂量换算表及例算 197

6.4 筛选结果综合分析方法 199

6.3　样品活性的评价 199

6.5 高通量筛选算法研究 201

7.1 抗癌药物筛选模型的研究 202

7　抗癌药物筛选 202

7.2　抗癌药物筛选方法的研究 203

参考文献 204

1.1 主要药效学 206

1　临床前药理研究 206

第6章　临床前药理毒理研究 206

1.2　一般药理学 209

1.3 创新药物药物动力学研究 212

2　临床前毒理学研究 215

2.1 毒性研究 216

2.2 毒性试验 217

2.3　特殊毒性 221

3.1 中药临床前药效学 226

3　中药临床前药效学与毒理研究 226

3.2 中药临床前毒性试验 228

3.3 中药的特殊毒理 230

3.5　关于中药注射剂的变态反应 231

3.4 中药药物动力学 231

3.6 中药新药研究开发值得注意的问题 232

4.1 生物制品药理毒理研究评价的总体原则 233

4　生物制品临床前药理毒理研究 233

4.2 创新性生物制品临床前药理毒理研究 237

4.4 安全性综合评价 240

4.3 “仿制性”生物制品的药理毒理评价 240

5.1 量效关系 241

5　给药剂量 241

5.2 针对不同研究的目的选择给药剂量 242

5.5　剂量的统一换算 243

5.4　长期毒理研究的剂量设计 243

5.3 新药药动学研究的剂量选择 243

6.1　GLP产生的历史背景 244

6　GLP与药物研究 244

6.4　GLP规范的管辖范围 245

6.3 中国实施GLP的必要性 245

6.2　GLP实施的目的意义 245

6.5 GLP的主要内容 246

参考文献 250

1.3 药物剂型的重要性 252

1.2 药剂学的任务 252

第7章　新药研究中的制剂学研究 252

1　概述 252

1.1 药剂学、剂型与制剂的概念 252

1.5 辅料在药物制剂中的作用 253

1.4 药物常用剂型 253

2.1 制剂设计的基本原则 254

2　药物制剂的设计 254

2.3 药物制剂处方设计前工作 255

2.2 制剂的评价与生物利用度 255

2.4 药物制剂处方的优化设计 260

3.1 中药超微粉碎技术 261

3　药物制剂新技术 261

3.3　超临界流体萃取技术 262

3.2 中药提取技术 262

3.4　超声波提取技术 264

3.5 生物酶解提取技术 265

3.6　微波协助萃取技术 266

3.7 中药分离纯化技术 267

3.8　浓缩干燥技术 273

3.9　薄膜包衣技术 274

3.10　固体分散技术 276

3.11　包合技术 277

3.12　微囊化技术 278

4.2 药物新剂型的特点与研究程序 280

4.1　概述 280

4　药物新剂型 280

4.3 口服速释制剂 285

4.4 口服缓控释给药系统 289

4.5 口服定时给药系统 294

4.6 口服定位给药系统 296

4.7　经皮给药新剂型 297

4.8　靶向给药新剂型 300

4.9 粘膜、耳部与植入给药系统 306

4.10　其他控释给药系统 316

参考文献 317

1.1 药物理化性质研究 318

1　化学药品 318

第8章　新药临床前的药学研究 318

1.2 药物的处方研究 320

1.3　制备工艺研究 323

1.5 药物制剂的质量标准 325

1.4　包装材料的选择 325

1.7 药物与制剂的稳定性研究 328

1.6 制剂质量标准的起草说明 328

2.1 中药、天然药物原料的前处理 333

2　中药、天然药物 333

2.2 中药、天然药物提取纯化工艺研究 334

2.3 中药、天然药物的制剂研究 336

2.4 中药注射剂指纹图谱 339

3.2　结构和组分的验证 345

3.1 工艺和处方 345

2.5　稳定性研究 345

3　生物制品 345

参考文献 346

3.5　质量标准与起草说明 346

3.3　理化常数、纯度、含量或效价等质量标准的研究 346

3.4　稳定性研究 346

1　生物药剂学研究 348

第9章　生物药剂学与药物动力学研究 348

1.1 药物的吸收 349

1.3 药物的代谢 361

1.2 药物的分布 361

1.5　在预测药物吸收中计算分子性质 362

1.4 药物的排泄 362

1.6 细胞培养用于预测药物肠转运的方法 364

1.7　使用动物测定药物的口服吸收 367

1.8 目前和将来对生物药剂学分类系统的应用 368

2　药物动力学研究 371

2.1 临床前药物动力学研究 372

2.2 临床药物动力学研究 374

2.3 生物利用度与生物等效性研究 375

3.1 药物动力学的主要参数 376

3　药物动力学数据方面的评估 376

3.3 非隔室模型分析 377

3.2　传统的隔室模型 377

3.5 生理药物动力学模型 378

3.4 线性与非线性药物动力学 378

参考文献 379

3.6 人类族群的特征 379

1.2　量纲分析和中试放大 382

1.1　量纲分析 382

第10章　药物制剂中试放大工艺 382

1　量纲分析、中试放大理论及其工业应用 382

2.1　几何放大 385

2　非胃肠道给药中试放大 385

2.3　搅拌的中试放大法 386

2.2　无量纲法 386

2.4 中试－搅拌实例 388

2.5　方法的修正 389

2.6 混悬剂的中试放大 390

3.1 液体和半固体的扩散现象、单元操作和中试放大的关系 392

3 胃肠道给药的液体制剂和半固体制剂 392

2.7　结论 392

3.2 中试放大的方法 393

4.1 前期操作单元的中试放大 394

4　生物技术制剂的中试放大 394

5.1　参数 395

5　薄膜包衣的中试放大 395

4.2　后期操作 395

4.3　设备设计 395

5.2　预中试问题 396

5.3 中试放大的预测 398

5.4 包衣锅工艺中试放大举例 400

5.5 流化床包衣的中试放大 401

6.1 片剂中试放大的基本思路及问题 404

6　片剂中试放大的基本思路及片剂的中试放大 404

5.6 总结 404

6.2 片剂的中试放大 408

6.3 片剂中试放大问题研究实例 414

参考文献 416

第11章　新药的注册与注册标准 417

1.4 药品注册分类中应明确的事项 418

1.3 药品注册申请分类 418

1　药品注册的申请 418

1.1 对药品注册申请人要求 418

1.2 药品注册申请范围 418

1.6 新药的申报与审批 419

1.5 限制注册申请的新药 419

1.7 已有国家标准的药品注册申请 423

1.8　其他需要注意的问题 424

2.1 药品标准 426

2　药品的注册标准 426

2.3　化学药品申报注册标准的内容与一般技术要求 427

2.2　注册标准的含义 427

2.4 中药注册标准的内容与要求 439

3.1 新药现场核查的由来 449

3　《药品注册管理办法》中现场核查的内容与要求 449

3.2 申请现场核查的要求和程序 450

3.3　对原始记录的基本要求 451

4.1 美国FDA的审评收费 452

4　美国对药品注册管理的几项措施 452

4.2 FDA药品审评程序中包含的审评活动内容及审评时限 453

4.4 美国仿制药的新管理计划 454

4.3　FDA的药品专家咨询委员会 454

参考文献 455

1.1 新药临床试验研究申报资料要求的分期 456

1　中国新药临床试验研究的分期及其要求 456

第12章　新药临床研究 456

1.3 中药新药注册的临床试验研究要求 457

1.2 中国化学药品注册的临床试验要求 457

1.4 其他类型临床试验的分类与要求 458

1.5 中药新药临床试验需关注的问题 459

2.2 Ⅰ期临床单次给药耐受性试验研究方案的设计 460

2.1 Ⅰ期临床试验研究的内容和目的 460

2 Ⅰ期临床试验研究 460

2.5 新药临床药代动力学研究的规定 461

2.4　耐受性试验的观察指标 461

2.3 多次给药耐受性试验研究方案设计 461

2.6 单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 462

2.7 多次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 463

2.8 新药临床研究中的“桥接”试验 464

3.3 治疗与治疗中的观察 467

3.2 Ⅱ、Ⅲ期临床试验受试者的选择 467

3 Ⅱ、Ⅲ期临床研究 467

3.1 Ⅱ、Ⅲ期临床试验的目的 467

3.4　疾病项目的特征及对照组选择 468

4.2 Ⅳ期临床试验研究的分类 469

4.1 Ⅳ期临床试验研究的目的 469

3.5 临床试验研究的总结 469

4　Ⅳ期临床试验研究 469

5.2　临床试验组织与实施 472

5.1 强化科学态度 472

5　临床研究的监督和管理 472

5.3 受试者的筛选与入组 479

5.4 知情同意 480

5.5 盲法的设计与种类 482

5.6 随机取样 483

5.7　试验结果的评价 486

6.2　临床试验进行阶段文件管理 488

6.1　试验准备阶段文件管理 488

6　试验资料的要求和档案管理 488

6.5 临床试验完成后文件管理 489

6.4 试验中产生的文件资料 489

6.3　研究者提供的文件 489

6.6 重要文件的内容 490

6.7 要求临床试验保存文件 491

参考文献 493

1.1 新药上市前的准备 494

1　新药上市前的准备 494

第13章　新药上市前的准备及公开说明产品存在的问题 494

1.2 新药应用推广的方式方法 497

1.3 提交与追踪新药应用信息 498

1.5 中国药品上市后再评价的现状与问题 500

1.4 目前国际上部分国家药品上市后再评价状况 500

1.6 对药品上市后再评价工作的思考 501

2　药品开发者有义务公开说明产品存在的问题 502

1.7 国外参考资料的有效利用 502

2.1 公开说明新药存在的问题 503

2.2　提出注意事项 504

2.3　避免不安全产品 510

附1　化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则 516

附2　预防用生物制品说明书规范细则 520

参考文献 522

1.1 药品的安全监测期 527

1 中国对药品知识产权的保护形式 527

下篇　药物研发的相关知识 527

第14章　新药研究中的专利及其申报 527

1.4　商标保护 528

1.3 中药品种保护 528

1.2 药品行政保护 528

2.1 专利制度的意义 529

2　药品专利保护 529

1.5　商业秘密保护 529

2.2　新药研究与专利保护 530

2.3 药品专利保护的内容 532

3.3 文献检索的方法 533

3.2 Patent Cooperation Treaty（简称PCT，《专利合作条约》） 533

3　药学专利文献检索 533

3.1 国际专利分类法 533

4　新药研究中的专利申报 534

3.5 药品专利检索中常见的问题 534

3.4 同族专利（Patent Family）及检索 534

4.1 药品发明专利申请前的准备 535

4.2 权利要求书的撰写 537

4.3 说明书的撰写 541

4.4 关于药学领域发明专利申报的几点注意事项 544

4.5　专利权无效宣告 546

5.2 中国药品专利战略现状 547

5.1 专利战略 547

4.6　专利实施的强制许可 547

5　药品专利战略 547

5.3 关于我国药品企业实施专利战略的几点建议 548

6　案例举例 550

附　专利申请样本 553

参考文献 558

1.1 中药现代化的意义 559

1　中药现代化与中药新药研发的关系 559

第15章　中药现代化与新药研发 559

1.2 中药现代化的研究领域 560

2.1 中药以复方存在的现实 561

2　中药复方制剂的现代化研究方向 561

1.3 中药现代化与中药新药研发的关系 561

2.2 中药复方的研究思路 562

3　中药化学研究的作用 564

3.2　通过化学成分，评价生理活性 565

3.1 中药化学研究，可以理清所含成分的属性 565

3.3 通过化学研究提高中药及制剂的质量 569

3.4 寻找新的有效药物 570

4.1 中药制剂二次开发的选择 571

4　在二次开发中促进中药现代化 571

4.2 二次开发的中成药制剂，应引入新技术 572

5.1 兼容中西医两种理论，吸纳现代研究成果 574

5　中药新药组方研究的方法 574

5.2　通过验证确认疗效 575

参考文献 576

1.1 美国FDA批准的生物技术药物 578

1　概述 578

第16章　生物技术药物的研究与开发 578

1.3 中国批准的生物技术药物 580

1.2　欧盟批准的生物技术药物 580

2　生物技术在药物研究中的应用 582

2.1 生物技术在药物研制中的应用 583

2.2　基因组学和蛋白质组学的原理和应用 584

2.3 DNA芯片的原理和应用 586

2.4　反义核酸药物的原理和应用 587

3.1 生物技术药物给药系统研究的重点和难点 588

3 生物技术药物给药系统研究 588

3.2 生物技术药物给药系统中所涉及的主要制剂新技术、新材料 589

3.3 生物技术药物的给药途径 591

4.1 引言 594

4 生物技术药物的药物动力学 594

4.2 生物技术药物的分析方法 595

4.3 生物技术药物药物动力学研究的主要影响因素 597

4.4 生物技术药物的吸收、分布、代谢及排泄 598

4.5 生物技术药物药物动力学展望 601

5.1 生物技术药物的质量控制 602

5 生物技术药物的质量控制和安全性评价 602

5.2 生物技术药物的安全性评价 606

附表 609

参考文献 623

1.2 药物经济性定义及其与用药经济性的区别与联系 626

1.1 药物经济学定义 626

第17章 药物经济性研究 626

1 药物经济学概述 626

1.3　进行药物经济学评价研究的方法 627

2.1 新药研发过程及其经济学特点 628

2 在新药研发过程中研究药物经济性的必要性和可行性 628

2.2 新药研发过程中研究药物经济性的必要性 631

2.3 在药物研发阶段研究药物经济性的可行性 638

3.2 有助于制定合理的上市价格为政策制定者提供决策依据 639

3.1 可以增加新药研发的成功率，节约资金和时间 639

3 新药研发环节研究药物经济性的作用和意义 639

3.3 为药物研究开发工作指明方向 640

3.5　有利于资源的合理配置 641

3.4 有助于药品的上市推广方案 641

4.2 明确问题并列出所有可能的备选方案 642

4.1 确定评价立场和观点 642

4 药物经济学的评价步骤以及在新药研发中应用的注意事项 642

4.6 不确定性分析 643

4.5 比较成本和收益 643

4.3 选择适宜的评价方法和评价指标 643

4.4 识别并计量成本和收益 643

5　美国制药企业在新药研发中应用药物经济学的现状 644

附　澳大利亚和加拿大药物经济学评价要求企业报送的资料 646

参考文献 647

1.1　规模和大小 649

1　国际制药业基本状况 649

第18章　药品研发与生产的全球化思考 649

1.2 趋势和发展 655

1.3 主要国际组织对于世界药品市场的影响 659

1.4　其他世界性趋势 660

2.1　北美洲 665

2　区域观点上的发展趋势 665

2.3　欧洲 666

2.2　拉美 666

2.5　澳大利亚 668

2.4　非洲 668

2.6　中国 669

2.7　日本、韩国 670

2.8　东南亚 673

3.1 区域市场的需求 674

3　适应全世界需求的研发 674

2.9　中东地区 674

3.2　研发的种类 675

3.3 药品剂型及包装设计 676

3.4　产品注册 678

4.1 生产战略和技术 679

4　适应全球市场需求的生产和质量控制技术 679

4.3　技术转让 680

4.2 工厂设计要求和限制 680

4.4 药品生产质量管理规范（GMP） 681

4.5　工艺验证 684

4.6 质量控制 685

参考文献 686

1.2　创新扩散的涵义 688

1.1 罗杰斯的“创新扩散理论” 688

第19章　药物研发与创新扩散 688

1　创新扩散的概述 688

1.3　创新扩散的几个主要概念和分析工具 689

1.4　创新不能自行扩散 690

1.5 影响创新扩散的因素 691

2.1　创新的过程 695

2　从创新过程看药物研发 695

2.2　追踪创新发展过程 699

3.1 创新扩散的意义 700

3　创新的扩散 700

3.2　新药的扩散 702

参考文献 704