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第一部分 传染性海绵状脑病 3

第一篇 朊蛋白与朊病毒的发现及其重大意义 3

第一章 传染性海绵状脑病概论 3

一、朊病毒研究的历史渊源——沉默的历史孕育重大发现 4

二、朊病毒研究中出现的术语和分类问题 6

三、研究的突破性发现 14

四、问题与挑战 21

五、应对的措施 24

六、朊病毒研究显现的科学问题 26

第二章 库鲁病研究启示录 29

一、研究历史 学习历史 29

二、从库鲁再研究中收益 34

第三章 从库鲁到“核晶”理论 42

一、库鲁 42

二、分子铸型：纳米水平的“核晶” 42

第四章 蛋白质异常折叠——蛋白质聚集——构象病 45

一、引言 45

二、蛋白质折叠的固有问题和细胞的应对机制——蛋白质质量控制体系 45

三、构象病 47

四、淀粉样沉淀 48

五、分子伴侣与神经退行性疾病 50

第二篇 朊病毒的生物学特征 53

第五章 朊蛋白的基因及其功能 53

一、朊蛋白的基因 53

二、朊蛋白的功能 54

三、构象转变与朊蛋白的功能缺失 56

四、朊蛋白功能缺失引起的病理改变 57

第六章 朊蛋白的细胞生物学 60

一、朊蛋白的生物合成与胞内转运 60

二、朊蛋白的拓扑形式 60

三、泛素－蛋白酶体系统与朊蛋白代谢 61

四、自噬与朊蛋白代谢和朊病毒感染 61

第七章 朊病毒学说 63

一、朊病毒学说的概念 63

二、朊病毒学说的内容 63

第八章 朊蛋白构象转变 72

一、哺乳动物朊蛋白构象转变 72

二、酵母朊蛋白构象转变 75

三、小结 76

第九章 Doppel蛋白结构与功能 78

一、作为PrP类似物的Doppel蛋白 78

二、Doppel蛋白拮抗朊蛋白功能 80

三、Doppel蛋白的调节作用及潜在的新功能 82

四、结束语 83

第十章“唯蛋白质论”的重要证据——真菌朊病毒及朊蛋白 84

一、哺乳动物朊病毒概念的提出 84

二、真菌朊病毒蛋白的发现及蛋白质构象遗传概念的建立 85

三、真菌朊病毒结构域、朊病毒蛋白质的聚集及不溶性纤维状聚集物的形成 90

四、分子伴侣在朊病毒形成与复制中的作用 92

五、酵母朊病毒是“疾病”还是适应性的体现 94

六、小结 95

第三篇 朊病毒研究的模型 98

第十一章 朊病毒研究的细胞模型 98

一、目前报道的朊病毒细胞模型 99

二、朊病毒细胞模型的应用 101

第十二章 经典的朊病毒动物模型 104

一、经典动物模型的建立 104

二、实验室常用动物模型分类、特征及表现 106

三、国内朊病毒动物模型研究现状 107

四、经典动物模型在朊病毒研究中的应用 109

五、经典动物模型的优缺点及潜力 112

第十三章 朊病毒转基因小鼠模型 114

一、显微注射转基因方法 114

二、基因敲除小鼠动物模型 121

三、基因打靶的方法 123

第四篇 人与动物朊病毒病各论 125

第十四章 人类朊病毒病 125

一、库鲁病 125

二、克－雅病 125

三、变异型克－雅病（人的“疯牛病”） 130

四、格－斯综合征 132

五、致死性家族失眠症 132

第十五章 疯牛病 136

一、概述 136

二、病原 137

三、流行病学 139

四、临床表现 141

五、病理变化 142

第十六章 羊搔痒病及其他动物朊病毒病 143

一、羊搔痒病 143

二、传染性水貂脑病 151

三、鹿的慢性消耗性疾病 154

第五篇 朊病毒病的检测与诊断研究 160

第十七章 朊病毒病检测概况 160

一、检测的样本 160

二、检测的方法 161

第十八章 人类朊病毒病的常规实验室诊断 168

一、基因诊断 168

二、免疫学诊断 168

三、神经病理学 169

四、神经影像学 170

第十九章 疯牛病的检测 172

一、免疫组织化学检测 172

二、ELISA检测 174

三、Prionics？－Check LIA检测方法 179

四、Western blot检测方法 180

第二十章 毛细管电泳与朊病毒检测 184

一、毛细管电泳简介 184

二、毛细管电泳在朊病毒检测中的应用 185

第六篇 朊病毒病的预防和治疗 190

第二十一章 朊病毒的灭活与生物安全 190

一、朊病毒的理化性质 190

二、朊病毒检测的安全防护 191

第二十二章 朊病毒治疗方法的研究 198

一、化学药物 198

二、治疗方法的新进展 199

第七篇 控制朊病毒病的相关政策法规及国内研究现状 202

第二十三章 疯牛病的影响及控制朊病毒病的相关政策法规 202

一、疯牛病对经济、社会的影响 202

二、控制朊病毒病的相关政策法规 206

第二十四章 我国人类朊病毒病检测监测和研究体系及主要进展 220

一、我国克－雅病检测监测体系的建立 220

二、朊病毒病相关基础研究 222

三、展望 223

第二十五章 我国疯牛病研究现状 226

一、病原的研究 226

二、临床症状和病理变化的研究 229

三、致病机制 229

四、诊断 230

第二部分 阿尔茨海默病 235

第八篇 阿尔茨海默病的临床研究 235

第二十六章 阿尔茨海默病的临床特征 235

一、发病率和流行病学 235

二、临床表现 235

三、病理改变 238

第二十七章 阿尔茨海默病的诊断和治疗 241

一、辅助检查 241

二、诊断 242

三、鉴别诊断 243

四、治疗 245

第二十八章 阿尔茨海默病体液生物学标记物的研究进展 259

一、体液中Aβ水平 261

二、脑脊液中t-tau、P-tau水平 263

三、脑脊液中Aβ42和tau的联合分析 265

四、血小板中APP异构体比值 265

五、血浆中细胞因子与趋化因子水平 265

六、红细胞中蛋白激酶C的构象改变 265

七、其他血浆、血清蛋白水平 266

八、笔者实验室的相关工作 266

第九篇 阿尔茨海默病的发病机制 271

第二十九章 APP蛋白代谢异常与阿尔茨海默病 271

一、淀粉样肽前体蛋白 271

二、参与APP加工的酶类 272

第三十章 Aβ寡聚体及其对神经细胞损伤的机制 276

一、Aβ寡聚体的形成和种类 276

二、Aβ寡聚体的结构特征及其与神经细胞损伤的关系 277

三、Aβ寡聚体对神经细胞损伤的机制 279

四、Aβ寡聚体毒性作用的抑制物 282

第三十一章 tau蛋白代谢异常与阿尔茨海默病 285

一、tau蛋白的正常功能 285

二、tau基因的变异 285

三、tau蛋白的致病机制 2860

四、tau病变的治疗研究方向 288

第三十二章 阿尔茨海默病发病的家族遗传性 289

一、遗传背景 289

二、相关的致病基因 290

第三十三章 ApoE与阿尔茨海默病 295

一、概述 295

二、ApoE的流行病学意义 295

三、ApoE的生理功能及病理机制 295

四、ApoE在阿尔茨海默病中作用机制的实验室研究进展 296

五、ApoE基因型与治疗的关系 298

六、ApoE与阿尔茨海默病的研究前景和展望 298

第三十四章 表观遗传学与阿尔茨海默病 300

一、DNA甲基化与甲基化DNA结合蛋白 301

二、组蛋白修饰 305

三、siRNA介导的基因沉默 307

四、基因表达调控的新途径：miRNA介导的基因沉默 309

五、表观遗传学与阿尔茨海默病研究 311

六、从表观遗传学角度出发研究阿尔茨海默病的意义 319

第三十五章 脑内胰岛素与阿尔茨海默病 326

一、脑内胰岛素／胰岛素样生长因子 327

二、胰岛素与阿尔茨海默病病理 329

三、研究的相关思考 332

四、小结 334

第三十六章 神经胶质细胞与阿尔茨海默病 336

一、星形胶质细胞概述 336

二、星形胶质细胞与阿尔茨海默病 337

三、其他神经胶质细胞在阿尔茨海默病病变过程中的作用 341

四、小结 342

第三十七章 神经炎症在阿尔茨海默病发病中的作用 345

一、阿尔茨海默病与神经炎症 345

二、阿尔茨海默病神经炎症的分子生物学和细胞生物学 349

三、Aβ诱导的阿尔茨海默病性神经炎症 354

四、细胞因子和化学趋化因子的释放及其在阿尔茨海默病中的作用 358

五、细胞因子和趋化因子的遗传多态性与阿尔茨海默病 368

六、氧化应激和阿尔茨海默病中的神经炎症 372

七、谷氨酸循环障碍与阿尔茨海默病的免疫性神经炎症 375

第三十八章 脑铁代谢紊乱与阿尔茨海默病 387

一、脑铁的分布、功能和含量变化 387

二、脑铁代谢紊乱与阿尔茨海默病的关系 388

三、铁在阿尔茨海默病病理过程中的作用 390

四、阿尔茨海默病防治的新途径——降铁疗法 391

第三十九章 朊蛋白对阿尔茨海默病的双重作用 395

一、关于阿尔茨海默病发病机制的新观点 395

二、朊蛋白在阿尔茨海默病发病过程中的双重作用 397

第十篇 阿尔茨海默病研究的模型 400

第四十章 阿尔茨海默病动物模型 400

一、无脊椎阿尔茨海默病动物模型 400

二、鱼类阿尔茨海默病动物模型 402

三、哺乳类阿尔茨海默病动物模型 403

四、模型的选择与发展 407

第十一篇 阿尔茨海默病治疗药物开发现状及思路 410

第四十一章 阿尔茨海默病的治疗现状及发展方向 410

一、阿尔茨海默病的治疗现状 410

二、阿尔茨海默病的治疗发展方向 415

第四十二章 阿尔茨海默病免疫治疗的研究进展 421

一、抗体作用机制 422

二、主动免疫治疗 422

三、被动免疫治疗 425

四、免疫治疗进一步阐明了阿尔茨海默病的发病机制 428

五、目前进入临床试验的免疫治疗方法 429

第四十三章 神经退行性疾病新型药物载体研究进展 432

一、基因药物载体 432

二、非基因药物载体 435

第四十四章 小RNA与神经退行性疾病 438

一、小RNA概述 438

二、siRNA技术与神经退行性疾病研究 440

三、miRNA与神经退行性疾病 444

第四十五章 干细胞与神经退行性疾病 449

一、干细胞在神经退行性疾病治疗中的应用 449

二、干细胞移植在神经退行性疾病治疗中存在的问题 453

第十二篇 思考与启示 455

第四十六章 对我国阿尔茨海默病的现状和若干问题的思考 455

一、阿尔茨海默病的现状 455

二、阿尔茨海默病的影响 457

三、国际对策 458

四、挑战与建议 462

附录一 CJD和BSE大事简表 465

附录二 相关溶液、试剂配制方法 466

中英文名词索引 471