药品生产验证指南 2003pdf电子书版本下载

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第一篇 总则 1

第一章 验证的由来及意义 1

第一节 引言 1

第二节 验证的由来 1

第三节 术语、缩略语 2

第四节 验证的内涵 5

第五节 企业实施验证的原则要求 6

第二章 项目设计建设中的验证 8

第一节 将验证哲理融入设计 8

第二节 重视项目建设中的清洁 9

一、厂房建造中的清洁 9

二、管道、HVAC系统的清洁 10

三、设备的清洁 10

第三节 项目和验证的协调 11

第三章 验证的分类及适用条件 12

第一节 前验证 12

第二节 同步验证 13

第三节 回顾性验证 13

第四节 再验证 14

一、强制性再验证和检定 14

二、改变性再验证 14

三、定期再验证 14

第四章 验证的组织及实施 15

第一节 验证职能机构及职能 15

第二节 前验证的一般步骤及要点 16

一、设计确认 17

二、安装确认 17

三、运行确认 18

四、性能确认 19

五、工艺验证及产品验证 19

第三节 回顾性验证 20

第四节 验证合格标准的确定 21

第五节 工艺验证及产品验证的相关性 23

第五章 验证文件 24

第一节 验证文件的基本内容 24

一、验证文件的标识 24

二、文件的审核批准 24

三、验证总计划 25

四、验证计划 26

五、验证方案 27

六、验证原始记录 27

七、验证报告及小结 27

八、验证总结报告 28

第二节 回顾性验证文件 28

参考文献 29

第二篇 厂房与设施的验证 31

第一章 药品生产企业的厂房与设施 31

第一节 GMP对药品生产企业厂房与设施的要求 31

一、概述 31

二、我国GMP对药品生产企业厂房与设施的要求 31

三、药品生产企业洁净室（区）的特点 32

第二节 厂房设计的确认 33

一、厂房与设施验证的内容 33

二、厂房设计的确认 34

第二章 药品生产环境的验证 43

第一节 药品生产环境 43

第二节 空气洁净技术在药品生产企业的应用 44

一、药品生产环境的空气洁净度级别要求 44

二、净化空调系统的空气处理措施 45

三、空气洁净技术的具体应用 51

第三节 空气净化系统的验证 53

一、空气净化系统验证的组成 53

二、空气净化系统测试仪器的校准 54

三、空气净化系统的安装确认 55

四、空气净化系统的运行确认 59

五、洁净度测定 65

附录2-1受控环境验证实例 68

第四节 环境消毒方法及效果的验证 72

一、洁净室的消毒措施 72

二、消毒效果的验证 75

附录2-2消毒效果验证实例 77

第五节 无菌室人员更衣的确认 80

一、建立更衣的标准操作程序 81

二、人员的发菌量 81

三、更衣的确认程序 82

第六节 环境验证的周期 82

第七节 HVAC的通风与除尘系统验证 84

一、HVAC的含义 84

二、通风与除尘的作用 85

三、通风与除尘系统的验证 88

第三章 纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证 90

第一节 概述 90

第二节 GMP对工艺用水的要求 91

第三节 纯化水、注射用水系统 93

一、工艺用水处理的对象 93

二、水的净化技术 94

三、GMP对纯化水、注射用水系统的规定 95

第四节 纯化水、注射用水系统的验证 99

一、纯化水、注射用水系统验证的方法 99

二、纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统验证的文件 100

三、纯化水制备设备确认的要点 100

第五节 纯化水系统的验证 104

一、纯化水系统的安装确认 104

二、纯化水系统的运行确认 105

三、纯化水系统的监控（验证） 106

四、纯化水系统验证的周期 107

第六节 注射用水（包括清洁蒸汽）系统的验证 107

一、注射用水系统的安装确认 107

二、注射用水系统的运行确认 108

三、注射用水系统的监控（验证） 109

四、注射用水系统的日常监测 111

五、注射用水系统验证的周期 111

第四章 其他公用工程的验证 112

第一节 公用工程的要求 112

一、药品生产企业公用工程的主要内容 112

二、公用工程的要求 112

第二节 洁净室（区）的排水系统和电气照明 113

一、洁净室（区）的排水系统 113

二、洁净室（区）的电气和照明 114

第三节 工业气体的验证 116

一、概述 116

二、工业气体的验证 118

三、气体过滤器的完整性试验 122

第四节 过滤系统的验证 123

一、过滤器的结构 123

二、过滤器及过滤系统的验证 125

第五章 制药设备的验证 131

第一节 《规范》对制药设备的要求 131

一、净化、清洗和灭菌的要求 131

二、材质、外观和安全设计要求 131

三、结构设计要求 132

四、在线监测、控制和验证的要求 132

五、对公用工程的要求 133

第二节 仪器、仪表的校准 133

一、仪器、仪表和计量 133

二、仪器仪表在保证产品质量中的重要作用 134

三、仪器仪表的周期校准 134

四、不合格仪器仪表的处理 136

五、仪器仪表校准的内容 137

第三节 设备的安装确认和运行确认 141

一、设备的设计确认和工厂验收试验 141

二、设备的安装确认 143

三、设备的运行确认 148

四、设备的性能确认 150

第四节 设备的清洁验证 151

一、设备清洁验证中常用的术语 151

二、验证设计 151

三、设备清洁验证步骤 153

四、清洁验证失败的调查 155

五、清洁程序的制订 155

六、验证报告的完成 157

七、验证报告的审查和批准 157

第五节 设备变动控制 157

一、变动控制的有关定义 157

二、有关部门的责任 157

三、设备变动的控制方法 157

参考文献 158

第三篇 检验方法和清洁验证、无菌保证 159

第一章 检验方法验证 159

第一节 概述 159

一、引言 159

二、检验方法验证的意义 160

第二节 验证的定义及分类 161

一、验证的定义 161

二、验证的分类 161

第三节 检验方法验证的基本内容 162

一、检验仪器的确认 162

二、检验方法验证的类型及基本要求 164

三、检验方法验证过程 167

第四节 药品微生物检查方法的验证 167

一、微生物学检验的影响因素 168

二、消除抑菌性的方法 168

三、药品微生物检查方法的验证——生长比较法 169

四、更换培养基的验证 171

第五节 确认及验证示例 172

一、仪器确认示例 172

二、检验方法验证示例 178

附录3-1容量仪器、分析天平及精密仪器的校正 185

参考文献 190

第二章 清洁验证 191

第一节 概要 191

第二节 清洁方法的制订 192

一、清洁方式 192

二、清洁规程的要点 193

三、清洁剂的选择 194

第三节 清洁验证方案的准备 195

一、参照物质与最难清洁物质 195

二、最难清洁部位和取样点 195

三、残留物限度的确定 197

四、残留溶剂的限度标准 200

五、微生物污染控制标准 201

六、取样与检验方法学 201

七、验证方案 203

第四节 验证的实施 204

第五节 清洁方法的监控与再验证 204

一、日常监控 204

二、变更管理 205

第六节 清洁方法的优化 205

第七节 验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 206

一、目的 206

二、清洁规程 206

三、验证人员 206

四、参照产品与限度 206

五、取样工具 207

六、取样溶剂 207

七、检验仪器 207

八、取样和检验方法 207

九、取样位置 207

十、取样计划 207

参考文献 208

第三章 热力灭菌动力学基础与无菌保证 209

第一节 热力灭菌的动力学基础 209

一、热对活细胞的作用 209

二、影响灭菌效果的因素 210

三、热力灭菌的对数规则 210

第二节 灭菌产品的无菌保证 219

一、无菌检查的局限性 219

二、灭菌和无菌保证 222

三、容器/密封系统完好性考察 237

参考文献 238

第四篇 制剂生产验证 239

第一章 粉针剂生产验证 239

第一节 概述 239

一、粉针剂生产验证的主要内容 239

二、粉针剂生产验证的基本过程 240

第二节 厂房设施、公用工程系统的验证 241

一、洁净生产厂房 241

二、注射用水生产、贮存、供应、使用系统 244

三、洁净蒸汽系统验证 244

四、HVAC系统 245

五、计算机控制系统的验证 247

第三节 灭菌系统的验证 247

第四节 干热灭菌、除热原系统的验证 248

一、干热灭菌设备构造、性能及工程质量评价 249

二、干热灭菌器安装质量确认 251

三、干热灭菌器设备运行确认 251

四、仪表校正 251

五、性能确认 252

第五节 湿热灭菌系统的验证 255

一、验证目的 256

二、验证项目及要求 256

三、再验证 257

第六节 无菌粉针剂分装过程的验证 257

一、无菌粉针剂分装过程验证——非培养基模拟分装法 257

二、无菌粉针剂分装过程验证——培养基模拟粉针剂分装试验 258

第七节 产品生产工艺过程的验证 264

参考文献 264

附录4-1 ××××1.0g无菌粉针剂 265

第二章 冻干粉针剂生产验证 281

第一节 概述 281

第二节 冻干工艺的基本知识 281

一、冻干工艺概述 281

二、冻干工艺的优缺点 282

第三节 冻干过程简介 283

一、冻干工艺曲线及产品干燥过程 283

二、预冻 283

三、升华干燥 283

四、二次干燥 284

第四节 冻干粉针剂的生产工艺与设备 285

一、典型的冻干粉针剂工艺流程 285

二、冻干工艺机械设备、辅助系统及控制系统概述 285

第五节 冻干粉针剂生产设备验证 290

一、验证方案的准备 290

二、冻干有关技术文件的确认要求 290

三、冻干机械设备的确认 291

四、其他工艺设备的性能确认 299

第六节 冻干生产工艺验证 301

一、产品的工艺验证 301

二、制造过程工艺验证 305

三、冻干生产线工艺平面的设计确认 325

四、空调净化系统的确认 327

第七节 验证结果的评价与确认 330

一、影响冻干制品特性的因素 330

二、超过“设计允许值”时的处理方法 331

第八节 冻干工艺日常监控与再验证 331

一、冻干工艺的日常监控活动 332

二、冻干工艺的再验证 332

第九节 回顾性验证 332

参考文献 332

第三章 大容量注射剂的验证 334

第一节 引言 334

第二节 厂房及公用工程系统 335

一、厂房及空调净化系统 335

二、纯化水及注射用水系统 337

三、氮气系统 342

第三节 设备 342

一、洗瓶机 342

二、洗塞机 347

三、灭菌柜 349

四、过滤设备 355

五、干热灭菌设备 359

六、灌封及压盖设备 360

第四节 工艺过程 361

一、清洁 361

二、在线灭菌 364

三、过滤系统 366

四、产品验证 368

参考文献 371

第五节 塑料容器的工艺验证 371

一、生产工艺流程 371

二、塑料容器污染水平的调查 372

三、容器重量偏差、折叶强度的验证 372

四、清洗验证 372

五、吹洗过程中除静电效果的验证 372

六、灭菌条件验证 373

参考文献 373

附录4-2容器/密封系统完好性试验——微生物侵入试验 373

附录4-3大容量注射剂湿热灭菌工艺的生物指示剂验证 375

附录4-4嗜热脂肪杆菌D值测定法 379

附录4-5灭菌柜及灭菌程序验证示例 381

第四章 小容量注射剂生产验证 392

第一节 概述 392

第二节 厂房与公用系统验证 393

一、气体验证的概述 393

二、惰性气体验证 393

三、压缩空气的验证 395

第三节 设备验证 398

一、安瓿洗烘灌封联动机 398

二、湿热灭菌柜及灭菌程序的验证 405

第四节 药液过滤系统的验证 414

一、概述 414

二、超过滤 414

三、微孔滤膜 416

四、我国微滤技术的发展趋势 419

五、过滤工艺系统验证 419

第五节 生产工艺验证 420

一、产品验证 422

二、验证小组 422

三、验证内容 422

四、验证结果汇总 422

五、验证结果与评估 422

第六节 清洗验证 423

一、目的 423

二、取样容器的准备 423

三、验证的实施 423

四、验证结果与评价 424

参考文献 424

第五章 滴眼剂生产验证 425

第一节 概述 425

第二节 滴眼剂的生产工艺 425

一、药品质量设计 425

二、生产工艺流程 425

第三节 校准 428

一、校准的定义 428

二、验证所必需的校准 428

第四节 前验证 428

一、灭菌工艺验证 428

二、无菌培养基灌装模拟试验 436

三、配液混合均匀性的确认 437

四、产品密闭性的稳定性考察 438

五、使用标签及不干胶标签的验证 438

六、清洁验证 438

七、人员素质、教育、训练 439

第五节 再验证 439

一、变更时的再验证 439

二、定期再验证 439

三、异常情况的再验证 440

第六节 回顾性再验证 440

第七节 生产工艺的日常监控 440

参考文献 441

第六章 片剂、胶囊剂、干混悬剂生产验证 442

第一节 概述 442

一、范围 442

二、责任 443

三、过程描述 443

四、步骤 443

五、验证工作总结 444

六、可接收标准 444

七、参照 444

第二节 生产工艺流程图 444

一、片剂生产工艺流程 444

二、胶囊剂生产工艺流程 444

第三节 生产设备验证 446

一、预确认/设计确认 446

二、安装确认 448

三、运行确认 453

四、性能确认 457

第四节 生产工艺验证 458

一、新产品确定处方和工艺前的预试验 459

二、新产品处方、工艺的确认和关键工序的验证 459

三、产品工艺验证 459

四、再验证 466

第五节 清洁验证 466

一、概述 466

二、组织 467

三、实施 467

四、清洁验证的后续措施和再验证 473

第六节 回顾性验证 479

一、回顾性验证的准备阶段 480

二、回顾性验证方案的制定 480

三、统计和分析 480

四、同步验证 484

五、总结和批准 484

第七节 试验方法及分析方法的验证 484

一、概述 484

二、内容 484

第八节 干混悬剂生产的验证 490

一、概述 490

二、工艺流程图 490

三、干混悬剂生产环境 490

四、生产设备 490

五、生产验证的前提条件 491

六、验证的实施 491

七、干混悬剂产品/工艺验证例 495

参考文献 497

第七章 混悬剂、乳膏剂、栓剂的生产验证 498

第一节 概述 498

第二节 厂房与设施验证 498

第三节 设备验证 499

一、设备验证的目的 499

二、设备验证的方法 499

三、设备验证结论 505

四、设备变更控制 506

五、原有设备的验证 506

六、设备验证文件 506

第四节 工艺过程验证 507

一、工艺过程验证的目的 507

二、工艺过程验证的方法 507

三、工艺过程验证结论 515

四、工艺过程验证文件 516

五、回顾性验证 517

第五节 清洁验证 521

一、清洁验证的目的 521

二、清洁验证的方法 521

三、清洁验证结论 525

四、清洁验证文件 525

五、清洁程序的再验证 526

第六节 小结 526

参考文献 526

第八章 定量吸入气雾剂验证 528

第一节 概述 528

第二节 定量吸入气雾剂的生产工艺 528

一、工艺流程图 528

二、工艺流程的设置 528

第三节 定量吸入气雾剂验证工作的组织和实施 530

一、验证的组织 530

二、验证的实施 530

第四节 定量吸入气雾剂验证的一般要求 530

一、简述 530

二、厂房的验证 531

三、公用系统的验证 531

四、计算机系统的验证 531

五、生产设备的验证 531

六、生产工艺的验证 531

七、人员验证 534

八、其他相关验证 534

第五节 验证实施的实例 534

一、建立验证小组 534

二、制订和批准验证总计划 535

三、确认检查和检验 536

四、验证总报告 538

第五篇 原料药的生产验证 541

第一章 无菌原料药生产工艺的验证 541

第一节 概述 541

第二节 验证项目 542

一、厂房设施的验证 542

二、生产设备在线蒸汽灭菌规程的验证 542

三、射线灭菌的验证 556

四、过滤除菌系统验证 556

五、生产工艺的验证 559

六、清洗验证 560

第三节 不溶性微粒控制 562

一、不溶性微粒的来源 562

二、不溶性微粒控制 562

第四节 产品均一性的验证 563

一、无菌性的验证 564

二、不溶性杂质和金属颗粒污染的检查 564

附录5-1对筒式过滤器的检验 564

附录5-2离心机（FS-1）的蒸汽灭菌 567

附录5-3热穿透实验结果评价 569

附录5-4生物指示剂法确认蒸汽灭菌的效果 569

第二章 非无菌原料药生产验证 571

第一节 概述 571

第二节 验证总计划 571

一、介绍 571

二、生产区域概述 571

三、验证组织机构及职责 572

四、支持文件 572

五、验证方法 572

六、可接受标准 572

七、验证文件要求 572

八、标准操作程序 572

九、时间进度和人力安排 573

十、附录 573

第三节 设备验证 573

一、验证的目的 573

二、技术标准确认 573

三、设计确认 574

四、安装确认 574

五、运行确认 575

六、性能确认 576

七、变更控制 576

附录5-5安装确认方案样本 576

附录5-6安装确认报告样本 577

附录5-7运行确认方案样本 577

附录5-8运行确认报告样本 578

第四节 工艺验证 578

一、验证的目的 578

二、工艺的划分 579

三、工艺验证的一般要求 579

四、工艺验证的内容 580

五、附加研究 582

六、可接受标准 582

七、偏差 583

八、验证文件 583

附录5-9工艺验证方案样本 583

附录5-10工艺验证报告样本 584

第五节 清洁验证 586

一、验证的目的 586

二、清洁程序的一般要求 586

三、清洁验证的一般要求 587

四、清洁验证的内容 588

五、清洁验证的文件 590

参考文献 590

第三章 无菌制剂用的非无菌原料药的生产验证 591

第一节 概述 591

第二节 非无菌原料药附加验证要求 591

一、产品的附加要求 591

二、环境的附加要求 592

三、生产用水的附加要求 592

四、其他物料的附加要求 592

五、设备清洁的附加要求 592

六、人员的要求 592

第六篇 计算机系统验证管理 593

第一章 概述 593

第二章 范畴 594

第三章 名词解释 595

第四章 英文缩写解释 598

第五章 计算机系统分类 599

第六章 计算机系统发展及验证生命周期 600

第七章 验证实施过程 602

第一节 可行性研究 602

第二节 工程计划 602

一、工程计划 602

二、供户评估 602

三、验证计划 602

四、费用申请 603

第三节 需求定义 603

一、系统说明 603

二、物理要求 603

三、硬件文件标准 603

四、软件文件标准 603

五、测试要求 603

六、其他 603

第四节 系统设计 603

一、系统设计 603

二、源代码和配置 604

三、系统设计文件 604

第五节 系统测试 604

一、单元测试 604

二、集成测试 604

第六节 系统验收及确认 604

一、安装确认 604

二、运行确认 606

三、性能确认 606

四、人员培训 606

五、释放通知 606

第七节 系统使用及维护 607

一、问题报告 607

二、变更控制 607

三、系统管理 607

四、安全程序 608

五、备份/存档/灾难恢复 608

六、维护日志 609

七、周期性回顾 609

八、培训 609

第八节 系统引退 609

一、工程计划 609

二、系统引退报告 609

第八章 验证分工与职责 610

第一节 用户 610

一、确定系统需求 610

二、计算机系统验收及确认 610

三、系统使用 610

四、培训 610

五、标准操作规程 610

六、系统安全性 610

七、变更控制 610

八、系统周期性回顾 610

第二节 供户 610

一、系统设计及开发 610

二、接受供户质量体系审计 611

三、系统测试 611

四、系统安装及调试 611

五、提供培训 611

六、售后服务 611

第三节 IT部门（或系统维护部门） 611

一、系统管理规程 611

二、系统需求定义 611

三、供户审计 611

四、系统测试 611

五、变更控制 611

六、系统维护 611

七、周期性回顾 612

第四节 质量保证部门 612

一、建立验证管理规程 612

二、审批验证文件 612

三、供户审计 612

四、验证实施控制 612

五、变更控制 612

六、系统周期性回顾 612

七、验证文件管理 612

第九章 计算机系统验证举例（PLC系统验证） 613

第一节 PLC系统简介 613

第二节 PLC系统验证实施 613

一、需求定义 613

二、系统设计 613

三、安装确认 614

四、运行确认 615

五、性能确认 615

第十章 电子记录及电子签名 618

第一节 采用电子文件的优越性 618

第二节 电子记录及签名目前存在的问题 618

第三节 目前国际上相关法律法规对电子记录及电子签名的要求 619

第四节 电子记录及电子签名定义及相关特性 619

一、电子记录 619

二、电子签名 619

第五节 电子签名要求 619

一、基本要求 619

二、电子签名的组成及控制 619

三、识别码及密码控制 620

第六节 电子记录要求 620

一、基本要求 620

二、封闭系统中对电子记录的要求 620

三、开放系统中对电子记录的要求 621

第七节 电子签名与电子记录的链接 621

一、电子签名在电子记录上的表现 621

二、电子签名与电子记录的链接 621

第八节 电子签名与电子记录系统的验证要求 621

一、验证范围 621

二、验证实施 621

三、应特殊考虑的问题 622

参考文献 622